奥巴捷(特立氟胺片)

通用名：特立氟胺片

商品名称：Aubagio

全部名称：奥巴捷,特立氟胺片,Aubagio,  teriflunomid,teriflunomide

适应症

适用于治疗复发型多发性硬化症（MS）

用法用量

推荐剂量为7毫克或14毫克，每天口服一次。

餐前、餐后服用或与餐同服均可。

不良反应

一、> 10％

1、头痛（19-22％）、腹泻（15-18％）、谷丙转氨酶（ALT）增加（12-14％）、磷酸血症（5-18％）

2、脱发（10-13％）、流感（9-12％）、恶心（9-14％）、感觉异常（9-10％）

二、1-10％

1、上呼吸道感染（URTI）（9％）、支气管炎（5-8％）、上腹痛（5-6％）、鼻窦炎（4-6％）

2、肌肉骨骼疼痛（4-5％）、高血压（4％）、牙痛（4％）、谷氨酰转移酶（GGT）增加（3-5％）

3、焦虑感（3-4％）、肌痛（3-4％）、瘙痒（3-4％）、视力模糊（3％）

4、膀胱炎（2-4％）、病毒性肠胃炎（2-4％）、口腔疱疹（2-4％）、中性粒细胞减少症（2-4％）

5、谷草转氨酶（AST）提升（2-3％）、季节性过敏（2-3％）、灼烧感（2-3％）、心（2-3％）

6、减轻重量（2-3％）、中性粒细胞数量减少（2-3％）、坐骨神经痛（1-3％）、结膜炎（1-3％）

7、白细胞增加（1-3％）、痤疮（1-3％）、腕管综合症（1-3％）、白细胞减少症（1-2％）、腹胀（1-2％）

三、<1％

心血管死亡（0.25％）

上市后经验

1、在特立氟胺的上市后用药期间，已确定如下不良反应。因为这些不良反应来自不确定数量人群的自发报告，所以无法准确估计其频率或确定与药物暴露的相关性。

2、超敏反应，包括一些严重的超敏反应，如过敏反应、血管性水肿严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊（Steven-Johnson）综合征。

3、血小板减少、间质性肺病、胰腺炎、口腔炎（如口疮或溃疡）

禁忌

1、严重肝损害患者。

2、孕妇和有生育潜力的女性不采用有效避孕措施，奥巴捷可能会对胎儿造成伤害。

3、有对特立氟胺、来氟米特或奥巴捷中任何非活性成分过敏反应史的患者。反应包括过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应。

4、与来氟米特联合用药。

注意事项

1、肝毒性

据报道，来氟米特治疗类风湿关节炎可导致严重的肝损伤，包括致命性肝功能衰竭和功能障碍。由于推荐剂量的特立氟胺和来氟米特导致血浆中特立氟胺浓度的范围相似，因此特立氟胺也有类似的风险。

有肝脏疾病的患者在服用奥巴捷时可能会导致血清转氨酶升高。既往有急性或慢性肝病的患者，或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）高于正常上限（ULN）的患者，在开始治疗之前，通常不应用奥巴捷治疗。奥巴捷是严重肝损害患者的禁忌。

在安慰剂对照试验中，在治疗期间接受奥巴乔7 mg和14 mg治疗的患者中，ALT的发生率分别为61/1045（5.8%）和62/1002（6.2%），接受安慰剂的患者中丙氨酸氨基转移酶（ALT）的发生率分别为38/997（3.8%）。这些升高大多发生在治疗的第一年。一半的病例在没有停药的情况下恢复正常。在临床试验中，如果连续两次试验中ALT升高超过ULN的三倍，奥巴捷被终止，患者接受加速清除程序。在对照试验中接受停药和加速消除的患者中，一半在2个月内恢复正常或接近正常值。

对照试验中的一名患者在开始奥巴捷14mg治疗5个月后出现丙氨酸氨基转移酶（ALT） 32倍于正常上限（ULN）和黄疸。病人住院5周，血浆置换和胆甾胺加速清除术后痊愈。不能排除奥巴捷引起的肝损伤。

如果血清转氨酶升高（超过ULN的三倍）得到证实，考虑停止使用奥巴捷。在奥巴捷治疗中监测血清转氨酶和胆红素，特别是在出现提示肝功能障碍的症状的患者中，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、或黄疸和/或暗尿。

如果怀疑肝损伤是由奥巴捷引起的，停止奥巴捷，并开始加速消除程序，每周监测肝脏检查，直到正常。如果发现了其他可能的原因，奥巴捷引起的肝损伤不太可能发生，可以考虑恢复奥巴捷治疗。

2、胚胎毒性

给孕妇服用奥巴捷可能会对胎儿造成伤害。奥巴捷是孕妇和没有使用有效避孕方法的有生育潜力的女性的禁忌。对有生殖潜能的女性在开始用奥巴捷治疗前排除妊娠。建议女性在奥巴捷治疗期间以及在奥巴捷治疗后加速药物消除过程中使用有效的避孕方法。如果妇女在服用奥巴捷时怀孕，停止奥巴捷的治疗，告知患者胎儿的潜在风险，并执行加速药物消除程序，以使血浆中的特立氟胺浓度低于0.02 mg/L。

在停止使用奥巴捷后，建议所有具有生殖潜能的女性接受加速药物消除程序。希望生儿育女的男性也应停止使用奥巴捷，或接受加速消除程序，或等到确认血浆中特立氟胺浓度低于0.02毫克/升（0.02微克/毫升）后再使用。根据动物实验数据，人血浆中小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）的特立氟胺的浓度预计对胎儿的风险最小。

3、骨髓效应

与对照组相比，白细胞计数（WBC）约为15%（主要是中性粒细胞和淋巴细胞），血小板计数约为10%，在安慰剂对照试验中观察到7毫克和14毫克奥巴捷。平均白细胞计数在治疗前6周下降，治疗期间白细胞计数保持较低水平。

在安慰剂对照研究中，分别有12%和16%接受奥巴捷7 mg和14 mg治疗的患者的中性粒细胞计数<1.5×109/L，而接受安慰剂治疗的患者为7%；分别有10%和12%接受奥巴捷7 mg和14 mg治疗的患者的淋巴细胞计数<0.8×109/L，而接受安慰剂治疗的患者只有6%。

在奥巴捷的上市前临床试验中，没有出现严重的全血细胞减少，但在来氟米特的上市后试验中，出现了罕见的全血细胞减少和粒细胞缺乏症。奥巴捷也有类似的风险。据报道，在上市后出现奥巴捷导致血小板减少的病例，包括血小板计数低于50000/mm3的罕见病例。在开始使用奥巴捷治疗前6个月内获得完整的血细胞计数（CBC）。进一步的监测应以提示骨髓抑制的体征和症状为基础。

4、感染/结核病筛查风险

急性或慢性活动性感染的患者在感染得到解决之前不应开始治疗。如果患者出现严重感染，考虑暂停使用奥巴捷治疗，并使用加速消除程序。在恢复治疗前重新评估其益处和风险。指导接受奥巴捷治疗的患者向医生报告感染症状。奥巴捷不推荐用于严重免疫缺陷、骨髓疾病或严重、不受控制感染的患者。像奥巴捷这样具有免疫抑制潜能的药物可能会使患者更容易受到感染，包括机会性感染。

在奥巴捷的安慰剂对照研究中，与安慰剂（2.2%）相比，奥巴捷7毫克（2.2%）或14毫克（2.7%）不会增加严重感染的风险。

据报道，使用来氟米特的患者会发生致命感染，尤其是鸡肺孢子虫肺炎和曲霉菌病。大多数报告被伴随的免疫抑制治疗和共病所混淆，除了类风湿性疾病外，这些疾病可能使患者易受感染。

在奥巴捷的临床研究中，已经观察到巨细胞病毒肝炎的复活；也已经观察到肺结核病例。在开始使用奥巴捷之前，用结核菌素皮肤试验或血液试验对患者进行结核分枝杆菌感染筛查。奥巴捷还没有在结核病筛查阳性的患者中进行过研究，而奥巴捷在潜在结核病感染患者中的安全性尚不清楚。对于在结核病筛查中呈阳性的患者，在使用奥巴捷治疗之前，按照标准医疗实践进行治疗。

5、接种疫苗

目前还没有关于服用奥巴捷的患者接种活疫苗的有效性和安全性的临床数据。不建议接种活疫苗。当考虑在停止奥巴捷后接种活疫苗时，应考虑奥巴捷的长半衰期。

6、恶性肿瘤

使用一些免疫抑制药物会增加恶性肿瘤的风险，特别是淋巴增生性疾病。奥巴捷可能具有免疫抑制作用。在奥巴捷临床试验中，恶性肿瘤和淋巴增生性疾病的发病率没有明显增加，但是需要更大和更长期的研究来确定奥巴捷是否增加了恶性肿瘤或淋巴增生性疾病的风险。

7、过敏和严重皮肤反应

奥巴捷可以引起过敏反应和严重的过敏反应。症状和体征包括呼吸困难、荨麻疹和血管性水肿，包括嘴唇、眼睛、喉咙和舌头。奥巴捷报道了严重皮肤反应的病例，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（十）的病例。在使用母体化合物来氟米特治疗的患者中，也有非常罕见的药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的病例报道。

告知患者过敏和血管性水肿的症状和体征和可能预示严重皮肤反应的体征和症状。告知患者与其他器官系统受累症状（如皮疹、淋巴结病变或肝功能不全）相关的发热可能与药物有关。指导患者停止使用奥巴捷，并在出现这些症状和体征时立即就医。停止使用奥巴捷，除非反应明显与药物无关，并立即开始加速消除过程。在这种情况下，患者不应再次暴露于特立氟胺。

8、周围神经病变

在安慰剂对照研究中，服用奥巴捷的患者比服用安慰剂的患者更易发生周围神经病变，包括多发性神经病和单发性神经病（如腕管综合征）。

神经传导研究证实的周围神经病变的发生率分别为1.4%（13名患者）和1.9%（17名患者），接受7毫克和14毫克的奥巴捷，而接受安慰剂的患者为0.4%（4名患者）。0.7%（8例）确诊为周围神经病变（3例服用7毫克奥巴捷，5例服用14毫克奥巴捷）。其中5人在停止治疗后康复。并不是所有的周围神经病变都能通过持续治疗得到解决。接受来氟米特治疗的患者也出现周围神经病变。

年龄大于60岁，伴随神经毒性药物和糖尿病可能增加周围神经病变的风险。如果服用奥巴捷的患者出现与周围神经病变一致的症状，如双手或脚麻木或刺痛，考虑停止奥巴捷治疗并执行加速消除程序。

9、血压升高

在安慰剂对照研究中，从基线到研究结束的收缩压平均变化分别为+2.3 mmHg和+2.7 mmHg（奥巴捷7 mg和14 mg），安慰剂为-0.6 mmHg。与基线相比，奥巴捷7 mg和14 mg的舒张压变化分别为+1.4 mmHg和+1.9 mmHg，安慰剂为-0.3 mmHg。3.1%和4.3%的患者接受7毫克或14毫克奥巴捷治疗出现高血压的不良反应，而安慰剂组为1.8%。开始奥巴捷治疗前和治疗后定期检查血压。奥巴捷治疗期间，应适当控制血压升高。

10、呼吸影响

奥巴捷在上市后曾报道间质性肺病，包括急性间质性肺炎。在来氟米特治疗期间，间质性肺疾病和先前存在的间质性肺疾病恶化已被报道。间质性肺病可能是致命的，在治疗过程中随时可能急性发作，临床表现多变。新发或恶化的肺部症状，如咳嗽和呼吸困难，伴或不伴发热，可能是停止治疗和进一步调查的原因。如果需要停止用药，考虑启动加速消除程序。

11、与免疫抑制或免疫调节疗法同时使用

联合应用抗肿瘤或免疫抑制疗法治疗多发性硬化症尚未评估。安全性研究中，奥巴捷与其他免疫调节疗法（β干扰素，醋酸格拉替雷）联合使用长达一年，没有发现任何特定的安全性问题。这些联合治疗多发性硬化症的长期安全性尚未确定。

在任何情况下，决定从奥巴捷转到具有已知血液抑制潜力的另一种药物，监测血液学毒性是谨慎的，因为全身暴露于两种化合物都会重叠。使用加速消除程序可以降低这种风险，但如果患者对奥巴捷治疗有反应，也可能导致疾病活动的恢复。

12、加速消除程序

特立氟胺从血浆中缓慢地被消除。如果没有加速消除程序，平均需要8个月才能使血浆浓度低于0.02毫克/升，尽管由于药物清除率的个体差异，可能需要长达2年的时间。停止使用奥巴捷后，可随时使用加速消除程序。可通过以下任一程序加速消除：

1）每8小时给药8克，持续11天。如果一天三次服用8克的消胆胺考来烯胺不能很好地耐受，可以一天三次服用4克的消胆胺考来烯胺。

2）口服活性炭粉50g，每12小时一次，连续服用11天。

3）如果两种消除方法耐受性差，则治疗天数不需要连续，除非需要迅速降低特立氟胺的血浆浓度。

4）在11天结束时，两种方案都成功地加速了特立氟胺的消除，导致特立氟胺血浆浓度下降了98%以上。

5）如果患者对奥巴捷的治疗有反应，使用加速消除程序可能会导致疾病活动的恢复。

贮藏

30°C以下保存

作用机制

特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制参与从头合成嘧啶的线粒体酶二氢硼酸脱氢酶。特立氟胺治疗多发性硬化的确切机制尚不清楚，但可能涉及中枢神经系统活化淋巴细胞数量的减少。

安全与疗效

四项随机、对照、双盲临床试验确定了奥巴捷在复发型多发性硬化患者中的疗效。其中，两项Ⅲ期临床研究TEMSO研究和TOWER研究的数据表明，在核心期研究中，与安慰剂相比，奥巴捷显著降低了患者年复发率，同时也延缓了残疾进展，并且在扩展研究中疗效维持长达10年。在TOWER研究中，奥巴捷14mg治疗组中国亚组患者的年复发率相对风险降低了71.2%，同组的全球患者年复发率相对风险则降低了36.3%。

作为一种新型治疗选择，奥巴捷在有效降低复发率的同时表现出了很好的耐受性，此外，便捷的服药方式可有效提升患者的依从性，可大大改善患者预后。

奥巴捷目前已在全球超过70个国家和地区获批，目前有超过85,000名多发性硬化患者正在接受其治疗。