富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate)

通用名：Dimethyl Fumarate

商品名：Tecfidera

全部名称：富马酸二甲酯，Tecfidera，Dimethyl Fumarate

适应症

Tecfidera是一种处方药，用于治疗成人复发性多发性硬化症(包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病和活动性继发性进展性疾病)。尚不清楚Tecfidera对18岁以下儿童是否安全有效。

用法用量

推荐剂量：

多发性硬化症成人常用剂量为起始剂量：120mg，每日两次，疗程7天；维持剂量：240mg，每日两次。

如果错过剂量，请尽快服药，但如果快到下一次服药的时间了，就跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。

如果过量用药，立刻拨打急救电话。

毒性剂量调整：

面部潮红、胃肠道不耐受或对维持剂量不耐受：考虑暂时将剂量减少到每天两次120mg(在4周内恢复推荐的维持剂量即240mg，每天两次)。对于不能耐受恢复到维持剂量的患者，可以考虑停止使用。

肝损伤(疑似药物引起)，可以考虑停止治疗。

淋巴细胞计数<500/mm3，持续时间>6个月：考虑中断治疗。

严重感染：考虑暂停治疗，直到感染痊愈。

给药方法：

按照遗嘱服用Tecfidera，遵循处方标签上的所有说明，并阅读用药指南或说明书，有时您的医生可能会偶尔改变您的用药剂量。

您的医生将对您进行血液测试，以确保您可以安全使用Tecfidera。

您可以在餐前或餐后服用Tecfidera，吃药的同时进食高脂肪、高蛋白食物(例如酸奶或花生酱)可能有助于防止脸红(脸部突然发热、发红或刺痛)和胃肠道影响的发生率。在服用Tecfidera前30分钟服用阿司匹林(非肠道包衣，最大剂量为325mg)也可以减少潮红的发生率。

吞服整个胶囊，不要碾碎、咀嚼、打开胶囊或将内容物洒在食物上。

服药期间，您需要经常进行血液测试。

减肥手术：一些机构可能有与上述建议相冲突的特定方案，适当时请参考机构方案。

遵守医生关于限制食物、饮料或活动的要求。

规格

120mg和240 mg

不良反应

过敏反应：荨麻疹、呼吸困难、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

严重的脑部感染：可导致残疾或死亡。言语、思维、视力或肌肉运动方面可能会受损。

带状疱疹的迹象-流感样症状：身体一侧有刺痛或疼痛的水泡皮疹。

白细胞计数低：发烧、口疮、皮炎、喉咙痛、咳嗽、呼吸困难。

肝脏问题：食欲减退、胃痛(右上侧)、疲倦、瘙痒、深色尿液、粘土色大便、黄疸(皮肤或眼睛变黄)。

常见副作用包括：胃痛、消化不良、恶心、呕吐、腹泻；发红、皮疹、瘙痒；脸红(突然发热、发红或刺痛感)。

禁忌

如果对富马酸二甲酯有严重过敏反应，则不能使用Tecfidera。

18岁以下禁止服用Tecfidera。

注意事项

在服用Tecfidera之前和服药期间，告诉您的医生您是否有或曾经有过低白细胞计数或感染。Tecfidera可能会导致严重的脑部病毒感染，导致残疾或死亡。如果您的精神状态有任何变化，视力下降，身体一侧虚弱，或者说话或走路出现问题，请立即联系医生。这些症状可能会逐渐开始，并迅速恶化。

1、皮炎/刺激：Tecfidera可能导致皮疹、瘙痒或红斑。在家具运输中使用富马酸二甲酯作为杀菌剂和干燥剂后，有发生接触性皮炎的病例报告。

2、面部潮红：Tecfidera会引起轻度到中度的潮红(如发红、瘙痒、灼热感)；潮红通常在服药开始后不久出现，并在随后的剂量中改善或消失。与食物一起服用可以减少潮红的发生率。在服药前30分钟给予阿司匹林(非肠溶包衣，剂量≤325 mg)或暂时减少剂量也可以减少潮红的发生率和严重程度。

胃肠道不良事件(如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良)，通常在使用时发生；胃肠道不良事件通常发生在使用的第一个月，此后逐渐下降。为了提高耐受性，可与食物一起服用或暂时减少剂量。

3、肝毒性：已经报道了上市后临床上有意义的肝损伤病例，发病时间从治疗开始后的几天到几个月不等。观察到肝损伤的体征/症状，转氨酶升高大于ULN上限的5倍，总胆红素升高大于ULN的2倍。一些病例需要住院治疗；然而，引起的肝毒性并不致命，也没有一例导致肝功能衰竭或移植，停药后肝功能异常消失。药物诱导的肝细胞损伤导致新发转氨酶升高，结合胆红素水平升高，可能导致急性肝功能衰竭、肝移植，甚至死亡。在临床试验中观察到转氨酶升高(通常小于ULN的3倍)，通常发生在治疗的前6个月。转氨酶升高大于3倍很少发生。在治疗开始前和治疗期间监测肝功能检查。如果怀疑Tecfidera引起肝损伤，则停止治疗。

4、过敏反应：第一次服药后或治疗过程中的任何时候都可能出现过敏反应和血管性水肿。如果出现过敏反应或血管性水肿的症状和体征，请停止治疗。

感染：已报告严重带状疱疹病例(如播散性、眼部、脑膜脑炎、脑膜脊髓炎)，在治疗期间随时可能发生。其他严重的机会性感染，包括病毒(如巨细胞病毒、单纯疱疹、西尼罗河)、真菌(如曲霉、念珠菌)和细菌(如单核细胞增生性李斯特菌、结核分枝杆菌、诺卡氏菌)，在有或没有淋巴细胞减少的患者中都可能发生。感染发生的话，考虑暂时中断治疗，直到感染消失。

5、淋巴细胞减少：可能会出现淋巴细胞计数下降，淋巴细胞减少的风险不会随着时间的推移而降低。淋巴细胞绝对计数(ALC)的下降通常发生在治疗的第一年并趋于稳定，尽管早期的ALC下降与后来发展为严重的、长期的淋巴细胞减少有关。随着ALC的下降，淋巴细胞亚群(如CD4+和CD8+中央记忆T细胞、记忆B细胞)的比例下降，但被活化的CD4+和CD8+T细胞、幼稚B细胞和NK细胞的比例增加所抵消。很可能是由于淋巴细胞免疫表型的转变，在T细胞亚群计数较低的患者中没有看到严重感染风险的增加，因此对没有临床用途的淋巴细胞亚群进行监测。在开始治疗前获取包括淋巴细胞计数的CBC，然后在治疗后每3个月获取一次CBC，或按照临床指示获取CBC。监测基线淋巴细胞计数较低和轻度至中度淋巴细胞减少患者的感染迹象。对于淋巴细胞计数<500/mm3，持续时间>6个月的患者和严重感染的患者，考虑中断治疗。进行性多灶性白质脑病(PML)可能发生在淋巴细胞计数<500/mm3且持续时间少于6个月的患者。由于中断或停用治疗后淋巴细胞恢复延迟的可能性，应监测淋巴细胞计数，直到淋巴细胞减少症得到解决。重新是否重新使用Tecfidera应根据临床情况个体化。Tecfidera在先前存在低淋巴细胞计数的患者中尚未进行研究。

6、蛋白尿：在临床试验中，蛋白尿的报告发病率略高于安慰剂，这些发现的意义尚不清楚。

进行性多灶性白质脑病：已报告JC病毒引起的进行性多灶性白质脑病(PML)病例，包括死亡病例。最常见的危险因素是持续性白细胞减少、结节病、癌症病史和以前使用过免疫抑制剂。然而，据报道，有病例发生在没有免疫受损的患者中，并且之前没有接触过免疫抑制药物，包括natalizumab。严重的、长期的淋巴细胞减少被认为是PML的主要风险，大多数PML病例发生在淋巴细胞计数<800/mm3的患者中(尽管淋巴细胞减少在PML中的确切作用尚不清楚)。在首次出现提示PML的迹象或症状时，立即停止治疗并进行诊断性评估；症状会在几天到几周内恶化，可能包括一侧身体进行性虚弱或四肢笨拙、视力障碍和精神状态改变。根据MRI表现和脑脊液中JC病毒DNA的检测，诊断为PML，但无特异性PML体征/症状。用脑MRI监测有助于PML的早期诊断。

7、聚山梨酯80：某些剂型可能含有聚山梨酯80(也称为Tweens)。超敏反应，通常是一种延迟反应，在某些个体暴露于含有聚山梨酯80的药品后已有报道。据报道，早产儿在接受含有聚山梨酯80的肠外产品后出现血小板减少、腹水、肺恶化以及肾和肝功能衰竭。

CBC包括淋巴细胞计数(在开始治疗前监测，之后每3个月监测一次，然后在临床需要时监测)；3级淋巴细胞减少症应更频繁地监测(间隔<3个月)；治疗开始前和治疗期间进行肝功能检查(转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素)；尿液分析(如果怀疑有蛋白尿和/或临床迹象)；MRI(基线和/或临床提示)，以监测进行性多灶性白质脑病(PML)的早期迹象。监测过敏、感染和/或PML的迹象/症状。

8、胚胎-胎儿毒性：如果您怀孕或处于哺乳期，请告诉您的医生。如果您怀孕了，可能需要将您的名字列在怀孕登记表上，以跟踪Tecfidera对婴儿的影响。

贮藏

储存在15°C至30°C的阴凉干燥环境中，避免阳光直射，储存在原装容器中。

作用机制

富马酸二甲酯(DMF)治疗多发性硬化症的机制尚不清楚。DMF及其代谢物富马酸单甲酯(MMF)在体外和体内均能激活核因子样2(Nrf2)途径。Nrf2途径参与细胞对氧化应激的反应。MMF在体外已被鉴定为烟酸受体激动剂。富马酸单甲酯(MMF)是Tecfidera的代谢物，可作为烟酸受体激动剂影响神经放电。研究表明，Tecfidera可以减少炎症，保护神经细胞免受免疫系统攻击髓鞘造成的损害。Tecfidera是一种疾病修饰药物，属于被称为选择性免疫抑制剂的一类药物。

安全与疗效

一项安慰剂对照试验表明，复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者接受富马酸二甲酯缓释制剂（Tecfidera）治疗可显著降低其疾病进展、复发风险和影像学疾病活动。

对DEFINE/CONFIRM III期研究汇总数据进行的析因分析结果显示，在显著更高比例的RRMS患者中，富马酸二甲酯（DMF）与无疾病活动证据（NEDA）相关，在临床、影像学和整体疾病活动方面有较大获益。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/665d7e74-036c-5f68-5b67-ab84b9b49151/spl-doc?hl=Tecfidera