索托拉西布(Sotorasib)是由美国安进(Amgen)公司开发的口服KRAS G12C抑制剂，于2021年5月28日经美国FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物的问世标志着KRAS突变肺癌进入靶向治疗时代。其后适应症进一步扩展至结直肠癌领域。

一、适应症与患者选择

1. 非小细胞肺癌（NSCLC）

   • 适用于经FDA批准检测确认存在KRAS G12C突变、至少接受过一种既往全身治疗的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

   • 该适应症基于客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据通过加速审批途径获准，其持续批准将取决于验证性试验的结果。

2. 结直肠癌（CRC）

   • 与帕尼单抗联合，用于治疗经肿瘤组织检测确认存在KRAS G12C突变、既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。

二、用法与用量

1. 用药前检测

   • NSCLC：使用肿瘤组织或血浆标本检测KRAS G12C突变，如血浆检测为阴性，应进行组织验证。

   • mCRC：必须使用肿瘤组织进行检测。

2. 推荐剂量

   • NSCLC单药治疗：960 mg（3片320 mg或等效其他规格），每日一次口服。

   • mCRC联合治疗：960 mg每日一次口服，联合帕尼单抗输注。首次索托拉西布给药应在帕尼单抗给药前完成。

3. 给药方法

   • 每日固定时间服药，可与食物同服或空腹服用。

   • 应整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开。

   • 漏服超过6小时则应跳过，次日按原计划服药，不得补服或加倍。

   • 服药后呕吐无需补服。

4. 吞咽困难患者

   • 可将片剂分散于120 mL室温非碳酸水中，搅拌至分散成小块后饮入，之后再用120 mL水冲洗容器并服用。分散液应在2小时内使用。

5. 剂量调整

   • 根据不良反应严重程度可进行两次减量，最低可减至每日240 mg。无法耐受该剂量则应永久停药。

   • 与帕尼单抗联用时，若暂停或停用索托拉西布，需相应调整帕尼单抗用药。

三、重要安全性信息与注意事项

1. 肝毒性

   • 可导致丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高，引发药物性肝损伤。

   • 发生率较高，需在治疗前及治疗期间定期监测肝功能，前3个月每3周一次，之后每月一次。

   • 近期（3个月内）接受过免疫治疗的患者肝毒性风险可能升高。

2. 间质性肺病/肺炎

   • 可能发生严重甚至致命的ILD/肺炎，需密切监测呼吸道症状。

   • 如确诊，应永久停药。

3. 常见不良反应

   • 包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽等。

   • 实验室常见异常包括淋巴细胞减少、血红蛋白降低、转氨酶升高、低钙、低钠等。

四、药物相互作用

1. 抑酸剂

   • 应避免与质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂联用。如必须使用抗酸药，应在索托拉西布给药前4小时或后10小时服用。

2. CYP3A4强诱导剂

   • 禁止与利福平等强CYP3A4诱导剂联用，会显著降低索托拉西布血药浓度。

3. 对其它药物的影响

   • 可能降低CYP3A4底物（如他克莫司）的血药浓度。

   • 会升高P-糖蛋白（如地高辛）或BCRP底物（如瑞舒伐他汀）的暴露量，联用时需谨慎并考虑调整剂量。

五、特殊人群用药

• 妊娠：现有动物研究未显示明确发育毒性，但人类数据有限，应在专业评估后用药。

• 哺乳：治疗期间及末次给药后1周内建议停止哺乳。

• 儿童：目前安全性和有效性尚未建立。

• 老年人：研究显示与年轻患者相比无显著差异，无需调整剂量。

• 肝损害：轻度至中度肝损伤（Child-Pugh A/B级）无需调量，重度（C级）需谨慎并加强监测。

六、作用机制与药理学特性

索托拉西布是一种选择性KRAS G12C共价抑制剂，可不可逆结合突变蛋白并将其锁定于非活性状态，抑制下游致癌信号通路。临床前研究显示其可诱导肿瘤消退，并在结直肠癌模型中与抗EGFR药物（如帕尼单抗）联合表现出协同抗肿瘤效果。

结语
索托拉西布为KRAS G12C突变患者提供了重要的靶向治疗选择。用药前必须进行分子检测确认突变状态，治疗期间需密切监测肝功能及间质性肺病症状，并注意药物相互作用，以实现安全有效的个体化治疗。