埃万妥单抗的特点及作用机制
埃万妥单抗是一款人源化 EGFR/MET 双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，一方面能够阻断 EGFR 和 MET 介导的信号传导，EGFR 和 MET 是 NSCLC 中常见的突变基因，其异常活化与肺癌的发生和进展密切相关，埃万妥单抗通过精确结合这两种抗原，抑制它们的活性，从而有效阻止癌细胞的增殖和扩散；另一方面，它可以引导免疫细胞靶向携带激活性和耐药性 EGFR/MET 突变和扩增的肿瘤。此外，埃万妥单抗还表现出了卓越的穿透血脑屏障的能力，这一特点使得该药物不仅适用于肺癌扩散至脑部的患者，还可应用于其他转移性脑部肿瘤的治疗。
拉泽替尼是一种具高选择性、可穿透血脑屏障的第三代口服 EGFR TKI。对于那些 EGFR-TKI 治疗后出现 EGFR T790M 突变的 NSCLC 患者也显示出了显著的效果。拉泽替尼可以靶向 T790M 突变以及敏感突变，同时保留野生型 EGFR，并显示出高度的 CNS 活性。在一项 EGFR 突变脑转移小鼠模型的研究中，拉泽替尼有效地穿过血脑屏障，抑制颅内肿瘤生长，表明其在 CNS 方面的潜在疗效。在韩国进行的单臂、II 期、非随机对照试验中，拉泽替尼表现出显著的 CNS 活性，不受 T790M 突变状态的影响，为 EGFR 突变型 NSCLC 患者，在接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗失败后，颅内转移灶进展提供了一种有效的方法。在 LASER301 研究中，拉泽替尼相比吉非替尼可显著延长有脑转移的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的颅内无进展生存期，并获得更持久的颅内缓解，安全性良好，耐受性可接受。
二、联合疗法的获批及依据
（一）获批时间及适用范围
2024 年 8 月 21 日，美国 FDA 批准埃万妥单抗联合拉泽替尼用于一线治疗经美国 FDA 批准检测证实带有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 中 L858R 替代突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。这一批准为特定的肺癌患者群体带来了新的治疗选择，明确了该联合疗法的适用范围，为那些携带特定基因突变的患者提供了更有针对性的治疗方案。
（二）临床研究与疗效依据
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MARIPOSA 临床 3 期研究是美国 FDA 批准该联合疗法的重要依据。在这项国际性、随机试验中，以 2:2:1 比例将既往未经治疗的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者分成三组，分别接受 amivantamab-lazertinib（开放标签）、奥希替尼（盲法）或 lazertinib（盲法）治疗。主要终点是通过盲法独立集中审核方式评估的 amivantamab+lazertinib 组与奥希替尼组无进展生存期比较。结果显示，amivantamab+lazertinib 组和奥希替尼组的中位无进展生存时间分别为 23.7 个月 vs16.6 个月（HR=0.70，P<0.001），降低患者疾病进展或死亡风险达 30%。客观缓解率方面，amivantamab+lazertinib 组和奥希替尼组分别为 86% vs 85%；在确认达到缓解的患者中，两组的中位缓解持续时间分别为 25.8 个月 vs16.8 个月。
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对不同高风险特征患者亚组进行分析，结果同样令人瞩目。在基线时具有 TP53 共突变的亚组中，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组的 mPFS 为 18.2 个月，而奥希替尼组为 12.9 个月 (HR 0.65, P=0.003)；在基线时具有可检测 ctDNA 的亚组中，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组的 mPFS 为 20.3 个月，而奥希替尼组为 14.8 个月 (HR 0.68, P=0.002)；在基线时具有肝转移的亚组中，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组的 mPFS 为 18.2 个月，而奥希替尼组为 11.0 个月 (HR 0.58, P=0.017)。这些数据表明，对于携带 TP53 共突变、可检测 ctDNA、基线肝转移等高风险特征的患者，联合疗法均显著延长了无进展生存期。
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中期分析显示，联合疗法总生存期呈现良好趋势。在三年内（中位随访期为 31.1 个月），接受组合疗法治疗的患者中有 61% 存活，而接受奥希替尼治疗的患者中有 53% 存活（中位总生存期不可估计 vs 37.3 个月；风险比 [HR]，0.77；[95% 置信区间 [CI]，0.61 - 0.96]；名义 P=0.019）。此外，组合疗法在三年内显示出改善中枢神经系统疾病控制的趋势（HR，0.82；[95% CI，0.62 - 1.09]；名义 P=0.165）。在三年中，组合疗法的颅内无进展生存期是奥希替尼的两倍（分别为 38% 和 18%）。与奥希替尼相比，使用组合治疗三年的患者继续接受治疗的比例更高（分别为 40% 和 29%；HR，0.80；[95% CI，0.68 - 0.96]；名义 P=0.014）。组合疗法首次后续治疗后的无进展生存率为 57%，而奥希替尼为 49%（HR，0.73；[95% CI，0.59 - 0.91]；名义 P=0.004）。
三、联合疗法的优势与挑战
（一）优势体现
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疗效显著，相比奥希替尼，中位无进展生存期延长 7.1 个月，客观缓解率相似但缓解持续时间更长。
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埃万妥单抗与拉泽替尼的联合疗法在肺癌治疗中展现出了显著的优势。其中位无进展生存期达到了 23.7 个月，相比奥希替尼的 16.6 个月，延长了 7.1 个月，为患者争取了更多的治疗时间和生存机会。客观缓解率方面，联合疗法与奥希替尼相似，分别为 86% 和 85%，这表明在肿瘤缩小方面两者效果相当。然而，在缓解持续时间上，联合疗法的中位缓解持续时间为 25.8 个月，长于奥希替尼的 16.8 个月，这意味着患者在接受联合疗法后，肿瘤缓解的状态能够持续更长时间，减少了疾病进展的风险。
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对高风险特征患者有效，能克服不良预后影响。
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对于具有高风险特征的患者，如携带 TP53 共突变、可检测 ctDNA 或基线肝转移的患者，联合疗法同样显示出了强大的疗效。在这些亚组中，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组的无进展生存期显著长于奥希替尼组。例如，在基线时具有 TP53 共突变的亚组中，联合疗法的 mPFS 为 18.2 个月，而奥希替尼组为 12.9 个月；在基线时具有可检测 ctDNA 的亚组中，联合疗法的 mPFS 为 20.3 个月，而奥希替尼组为 14.8 个月；在基线时具有肝转移的亚组中，联合疗法的 mPFS 为 18.2 个月，而奥希替尼组为 11.0 个月。这些数据表明，联合疗法能够克服高风险特征带来的不良预后影响，为这些患者提供了更有效的治疗选择。
（二）面临挑战
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不良反应发生率较高，因治疗相关不良事件而停止所有研究治疗的比例为 10%，高于奥希替尼组。
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虽然联合疗法在疗效上表现出色，但也面临着一些挑战。其中之一就是不良反应发生率较高。联合治疗组≥3 级不良事件发生率为 75%，高于奥希替尼组的 43%。严重不良事件发生率联合治疗组也高于奥希替尼组（49% vs 33%）。因不良事件暂停用药比例、剂量降低以及停止所有试验药物的比例，联合治疗组也均高于奥希替尼组。具体来说，联合治疗组因不良事件暂停用药比例为 83%，奥希替尼组为 39%；联合治疗组剂量降低比例为 59%，奥希替尼组为 5%；联合治疗组停止所有试验药物的比例为 10%，奥希替尼组为 3%。此外，联合治疗组因不良事件死亡的比例为 8%，而奥希替尼组为 7%。这些数据表明，联合疗法的不良反应发生率较高，可能会对患者的治疗依从性和生活质量产生一定的影响。
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若联合疗法耐药后，后续治疗方案尚不明确。
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另一个挑战是联合疗法耐药后的后续治疗方案尚不明确。目前，对于奥希替尼耐药后的患者，已经有一些研究在探索新的治疗方法，但对于埃万妥单抗与拉泽替尼联合疗法耐药后的患者，后续治疗方案还没有明确的研究结果。这给临床医生和患者带来了很大的困扰，因为他们不知道在联合疗法耐药后应该选择什么样的治疗方案。这也需要进一步的研究来探索联合疗法耐药后的机制和有效的后续治疗方案。
四、联合疗法的前景展望
尽管
埃万妥单抗 + 拉泽替尼联合疗法在肺癌治疗中面临着一些挑战，但其潜力巨大，值得持续关注和深入研究。
从目前的研究成果来看，该联合疗法在延长患者无进展生存期、提高客观缓解率以及改善缓解持续时间等方面表现出色，尤其是对于具有高风险特征的患者，能够克服不良预后影响，为他们带来了新的希望。这表明该联合疗法在肺癌治疗领域具有重要的地位和广阔的应用前景。
然而，我们也不能忽视其面临的挑战。较高的不良反应发生率可能会影响患者的治疗依从性和生活质量，因此需要进一步研究如何降低不良反应的发生，或者开发出更有效的管理策略。同时，联合疗法耐药后的后续治疗方案尚不明确，这是一个亟待解决的问题。未来的研究可以聚焦于探索联合疗法耐药的机制，以便开发出针对性的后续治疗方案。
此外，随着医学技术的不断进步，我们可以期待更多的研究来优化该联合疗法。例如，通过调整药物剂量、给药方式或者与其他治疗方法联合使用，进一步提高疗效并降低不良反应。同时，也可以开展更多的临床试验，扩大研究样本量，以验证该联合疗法在不同人群中的有效性和安全性。
总之，埃万妥单抗 + 拉泽替尼联合疗法在肺癌治疗中展现出了巨大的潜力。虽然目前还存在一些挑战，但通过持续的关注和深入研究，我们有理由相信，该联合疗法将为肺癌患者带来更多的治疗选择和更好的生存预后。
