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瑞戈非尼的全面解析—适应症、用法用量、不良反应及疗效

发布时间：2024-12-12

在肿瘤治疗领域，瑞戈非尼（Regorafenib）是一款备受关注的药物。今天，我们就来深入了解瑞戈非尼的适应症、用法用量、不良反应、药物相互作用以及临床疗效等方面的内容。

一、上市信息

瑞戈非尼最早于 2021 年 7 月 29 日在中国上市，此外也在美国、英国、德国、韩国等国家上市。

二、适应症

结直肠癌：适用于转移性结直肠癌（CRC）患者的治疗，这些患者之前接受过奥沙利铂和基于氟尿嘧啶、伊立替康的抗 VEGF 治疗、化疗和抗 EGFR 治疗（如果是 RAS 野生型）。

胃肠道间质瘤：用于既往经 2 种酪氨酸激酶抑制剂（Gleevec、Sutent）治疗后病情恶化或不耐受的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者的治疗。

肝细胞性肝癌：欧盟委员会已经批准瑞戈非尼用于之前接受了 Nexavar（sorafenib - 索拉非尼）一线治疗的肝细胞癌成人患者治疗的上市许可。

三、功效与作用

瑞戈非尼为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路，如受体酪氨酸激酶基因、血小板衍生生长因子受体、酪氨酸激酶受体、血管内皮细胞生长因子受体 1 - 3、血管生成素受体 TIE - 2、成纤维细胞生长因子受体等。

四、用法用量

正确用法及用量：

用法：应口服用药，患者需在每天大致相同的时间服药，饭后用水吞服。

建议用量：建议服用剂量是 160mg，即四片 40mg 的片剂，患者需要在疗程的前 21 天每天一次口服。

剂量修改：如有必要，可将剂量逐渐降低至 40mg，瑞戈非尼的最小每日剂量为 80mg。具体情况如下：

因 2 级手足皮肤反应（HFSR）复发或尽管减少剂量但在 7 天内没有改善，对于 3 级 HFSR，任何 3 级或 4 级不良反应、任何级别的恶化感染、症状性 2 级高血压等情况中断瑞戈非尼。

对于除感染外的任何 3 级或 4 级不良反应痊愈后、第一次出现的任何持续时间的 2 级 HFSR、对于 3 级天冬氨酸氨基转移酶（AST）/ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（仅当潜在益处超过肝毒性风险时），将剂量减少至 120mg。

对于 120mg 剂量下 2 级 HFSR 的复发、在 120mg 剂量的任何 3 级或 4 级不良反应恢复后（肝毒性或感染除外），将剂量减少至 80 毫克。

任何 AST 或 ALT 超过正常值上限 20 倍的事件（ULN）、无法耐受 80 毫克剂量、任何出现 AST 或 ALT 超过 3 倍 ULN，同时胆红素超过 2 倍 ULN，或者尽管剂量降至 120mg，但 AST 或 ALT 的再次出现超过 ULN 的 5 倍，任何 4 级不良反应（只有在潜在的利益大于风险的情况下，才可以恢复）等情况永久停止瑞戈非尼。

五、不良反应及处理方式

最常见的不良反应是发热、疼痛（包括胃肠痛和腹痛）、高胆红素血症、发音困难、腹泻、食欲 / 进食量下降、乏力 / 疲劳、高血压、HFSR、感染、粘膜炎、皮疹和恶心、体重减轻。

处理方式如下：

手足皮肤反应（HFSR）：注意手部保湿、保暖，避免使用刺激性肥皂等用品，遮阳，必要时在医生指导下使用药物治疗。

恶心：饮食清淡，避免辛辣刺激性食物，可在医生指导下使用止吐药缓解症状。

乏力、疲劳：注意休息，避免熬夜、劳累，保持充足睡眠，可适当运动。

疼痛：遵医嘱使用镇痛药物缓解症状。

其他不良反应：出现高血压、粘膜炎等其他不良反应，及时咨询医生，在医生指导下用药治疗。

六、药物相互作用

CYP3A4 强诱导剂：强 CYP3A4 诱导剂与瑞戈非尼联合给药降低了瑞格非尼的血浆浓度，增加了活性代谢物 M - 5 的血浆浓度，并可能导致疗效下降。避免将瑞戈非尼与强 CYP3A4 诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）同时使用。

CYP3A4 强抑制剂：强 CYP3A4 抑制剂与瑞戈非尼合用可增加瑞格非尼的血浆浓度，降低活性代谢物 M - 2 和 M - 5 的血浆浓度，并可能导致毒性增加。避免瑞戈非尼与 CYP3A4 强抑制剂（如葡萄柚汁、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑和伏立康唑、泰利霉素等）合用。

瑞戈非尼对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物的影响：瑞戈非尼与 BCRP 底物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、甲氨蝶呤）合用可增加 BCRP 底物的血浆浓度。密切监测患者 BCRP 底物暴露相关毒性的体征和症状。当考虑将此类产品与瑞戈非尼一起给药时，应查阅伴随的 BCRP 基质产品信息。

七、临床疗效分析

在多种同系肝癌模型中测试体内抗肿瘤功效。瑞戈非尼（5mg/kg/ 天，相当于人临床剂量的约一半）抑制体内肿瘤生长和血管生成，但产生更高的 T 细胞活化和 M1 巨噬细胞极化，增加 M1/M2 极化 BMDMs 的比率和体外共培养 T 细胞的增殖 / 活化，表明血管生成非依赖性免疫调节作用。瑞戈非尼抑制 BMDMs 中 p38 激酶磷酸化和下游 Creb1/Klf4 活性逆转了 M2 极化。瑞戈非尼增强了适应性转移的抗原特异性 T 细胞的抗肿瘤功效。瑞戈非尼和抗 PD1 之间的协同抗肿瘤效果与肿瘤微环境中的多种免疫相关途径相关。

八、药物价格