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三代耐药目前临床上主要分为三种情况,其相应的策略如下:
(1)无症状,缓慢进展:继续三代 TKI+ 严密观察。
(2)无症状,寡病灶:继续三代 TKI+ 局部治疗,如骨转移及脑转移的放疗。脑转移者也可以奥希替尼剂量加倍,改为每天160mg治疗;
(3) 有症状,多病灶、快速进展:需尽快再次活检(包括组织活检或液体活检)明确耐药机制后改变治疗策略。
如果是EGFR C797S突变:C797S 的单突变可以用一代靶向药;反式突变可以三代联合一代靶向药;顺式突变可以布格替尼联合西妥单抗;还可以选用四代靶向药,如BLU-945、BLU701。
如果有EGFR外的其他突变,如MET扩增/过表达、HER2、RET融合、BRAF突变/扩增等,可以双靶治疗(奥希替尼+赛沃替尼、吡咯替尼/T-DM1/波奇替尼、塞普替尼、维莫非尼或达拉非尼+曲美替尼)。
如果存在多种耐药机制,可以选用抗体偶联药物或双特异性抗体联合三代靶向药治疗。
如奥希替尼耐药后转化为SCLC,(发生率为5%-15%),标准的SCLC化疗对该类型患者有效,可使用SCLC治疗标准EP(依托泊苷+卡铂)化疗或联合免疫治疗。
耐药机制不明者,含铂类的双药化疗联合或不联合奥希替尼治疗;还可以免疫+化疗+抗血管生成治疗;最后还可以考虑使用三线的安罗替尼来治疗。