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甲磺酸贝舒地尔片

中文名称：甲磺酸贝舒地尔片
英文名称：
全部名称：甲磺酸贝舒地尔片、乐舒克、贝鲁地尔、REZUROCK、Belumosudil
剂型和规格：
适应症：甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)适用于治疗既往至少2线全身治疗失败的成人和12岁及以上儿童慢性移植物抗宿主病（慢性GVHD）患者。

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甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)

通用名称：甲磺酸贝舒地尔片

商品名称：REZUROCK

英文名称：Belumosudil

中文名称：甲磺酸贝舒地尔片、乐舒克、贝鲁地尔

全部名称：甲磺酸贝舒地尔片、乐舒克、贝鲁地尔、REZUROCK、Belumosudil

适应症

甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)适用于治疗既往至少2线全身治疗失败的成人和12岁及以上儿童慢性移植物抗宿主病（慢性GVHD）患者。

剂型和规格

200 mg/片；30片/盒

用法用量

一、推荐剂量

甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)的推荐剂量为200 mg，口服给药，每日一次，直至需要新的全身治疗的慢性 GVHD 进展。

注意：

1、整片吞服甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)片剂。请勿切割、压碎或咀嚼片剂。

2、每天在大致相同的时间随餐服用甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)。

3、如果漏服一剂甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)，指导患者不要服用额外的剂量来弥补漏服的剂量。

尚未在既存重度肾损害患者中研究甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)治疗。对于既存重度肾损害的患者，在开始甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)治疗前考虑风险和潜在获益。

二、针对不良反应的剂量调整

至少每月监测一次总胆红素、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)。

根据表1修改不良反应的甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)剂量。

表1：REZUROCK治疗不良反应的推荐剂量调整

不良反应

严重程度*

REZUROCK 剂量调整

肝毒性 [参见不良反应 (6.1)]

3级 AST 或ALT（5 x至20 xULN）或

2级胆红素（1.5x至3x ULN）

暂停 REZUROCK 直至胆红素、AST和 ALT 恢复至0-1级，然后以推荐剂量恢复 REZUROCK 给药。

4级 AST 或ALT（超过20×ULN）或

≥3级胆红素（更多还原

> 3×ULN）

永久停用REZUROCK。

不良反应	严重程度*	REZUROCK 剂量调整
其他不良反应 [见不良反应 (6.1)]	3级	暂停 REZUROCK 给药直至恢复至0-1级，然后以推荐剂量水平恢复 REZUROCK 给药。
	4级	永久停用REZUROCK。

三、因药物相互作用调整剂量

强效 CYP3A 诱导剂

当与强效 CYP3A 诱导剂联合给药时，将甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)的剂量增加至 200 mg 每日两次 [见药物相互作用]。

质子泵抑制剂

当与质子泵抑制剂联合给药时，将甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)的剂量增加至 200 mg 每日两次 [见药物相互作用]。

四、肝损害患者的推荐剂量

避免用于中度肝损害 (Child-Pugh B) 或重度肝损害 (Child-Pugh C) 且无肝脏 GVHD 的患者 [参见特殊人群用药]。

轻度肝损害患者接受甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)给药时，不建议调整剂量 [见特殊人群用药]。

不良反应

最常见 (≥20%) 的不良反应（包括实验室检查异常）：

1、感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难

2、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛

3、头痛、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞降低和高血压。

注意事项

1、基于动物研究结果及其作用机制，当对妊娠女性给药时，甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)可导致胎儿损害。

2、孕妇禁止服用。

3、建议有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性在服用甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)期间和末次给药后1周采取有效的避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究的结果和作用机制，当对妊娠女性给药时，REZUROCK可导致胎儿损害。所以孕妇禁止服用甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)。

2、哺乳期

由于母乳喂养的婴儿可能发生甲磺酸贝舒地尔片严重不良反应，建议哺乳期女性在服用REZUROCK治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

孕妇使用甲磺酸贝舒地尔片可能会对胎儿造成危害。故在开始 REZUROCK 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。

建议有生育能力女性伴侣的男性在接受 REZUROCK 治疗期间和 REZUROCK 末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

4、儿童用药

已在12岁及以上儿童患者中确定了 REZUROCK 的安全性和有效性。尚未确定 REZUROCK 在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

5、老年患者用药

在 REZUROCK 临床研究的186例慢性 GVHD 患者中，26%为65岁及以上。与年轻患者相比，未观察到 REZUROCK 的安全性或有效性存在有临床意义的差异。

6、肾损害

尚未在既存重度肾损害的患者中研究 REZUROCK 治疗。对于既存重度肾损害的患者，在开始 REZUROCK 治疗前应考虑风险和潜在获益 [见用法用量剂量调整]。

7、肝损害

避免用于中度肝损害 (Child-Pugh B) 或重度肝损害 (Child-Pugh C) 且无肝脏 GVHD 的患者 [参见用法用量剂量调整]。

轻度肝损伤 (Child-Pugh A) 患者无需调整剂量 [参见用法用量剂量调整]。

禁忌症

无

药物相互作用

其他药物对 REZUROCK 的影响

强效 CYP3A 诱导剂

REZUROCK 与强效 CYP3A 诱导剂联合给药可降低贝鲁地尔的暴露量，这可能会降低 REZUROCK 的疗效。当与强效 CYP3A 诱导剂联合给药时，增加 REZUROCK 的剂量 [见用法用量]。

质子泵抑制剂

REZUROCK 与质子泵抑制剂联合给药可降低贝鲁地尔的暴露量，这可能会降低 REZUROCK 的疗效。当与质子泵抑制剂联合给药时，增加 REZUROCK 的剂量 [见用法用量]。

成分

本品的主要成分为甲磺酸贝舒地尔

性状

片剂

贮存方法

在20°C-25°C室温下储存；允许的波动范围为15°C-30°C。

生产厂家

Kadmon Pharmaceuticals,LLC

研究 KD025-213(NCT03640481) 是一项随机、开放性、多中心甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)研究，用于治疗既往接受过2-5线全身治疗且需要额外治疗的慢性 GVHD 患者。

甲磺酸贝舒地尔片(REZUROCK)的疗效是基于至第7周期第1天的总缓解率 (ORR)，其中根据2014年 NIH 缓解标准，总缓解包括完全缓解或部分缓解。ORR结果见下表。ORR为75%(95%CI：63，85)。中位缓解持续时间（计算为从首次缓解至疾病进展、死亡或慢性 GVHD 新的全身治疗）为1.9个月 (95%CI：1.2，2.9)。至首次缓解的中位时间为1.8个月 (95%CI：1.0-1.9)。在获得缓解的患者中，62%(95%CI：46，74) 的患者在缓解后至少12个月内未发生死亡或开始新的全身治疗。

表：研究 KD025-213 中慢性 GVHD 患者至第7周期第1天的总缓解率

	重组块 200 mg 每日一次 (N = 65)
总缓解率 (ORR)	49 (75%)
95%置信区间^*	(63%, 85%)
完全缓解	4 (6%)
部分缓解	45 (69%)

*使用 Clopper-Pearson 方法估计

患者报告症状困扰的探索性分析支持总缓解率 (ORR)结果，显示52%(95%CI：40，65) 的患者至第7周期第1天 Lee 症状量表总评分至少降低7分。

1、推荐剂量：

1）开始 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗前排除妊娠或在月经开始后7天内开始 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗。

2）每天大致相同的时间服用ORILISSA（艾拉戈克钠），与或不与食物同服。

3）考虑到症状的严重程度和治疗目的，使用最低有效剂量 [参见警告和注意事项 ]。

4）因骨质流失限制用药时间（表1）[参见警告和注意事项]。

表1.推荐剂量和使用持续时间

给药方案	最长治疗持续时间	共存疾病
开始 ORILISSA 150 mg 每日一次治疗	24个月	无
考虑开始 ORILISSA 200 mg 每日两次治疗	6个月	性交困难
开始 ORILISSA 150 mg 每日一次治疗。不推荐使用 200 mg 每日两次。	6个月	中度肝损害（Child-Pugh B级）

2、肝损害

轻度肝损害 (Child-Pugh A) 女性无需调整 ORILISSA（艾拉戈克钠）剂量。

与肝功能正常的女性相比，中度肝损害患者的艾拉戈利暴露量约高3倍，重度肝损害患者的艾拉戈利暴露量约高7倍。由于这些暴露量和骨丢失风险增加：

1）建议中度肝损害 (Child-Pugh B) 女性患者接受 ORILISSA（艾拉戈克钠）150 mg 每日一次治疗，治疗持续时间限制为6个月。不建议中度肝损害女性患者使用 ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg 每日两次治疗 [见特殊人群用药]。

2）重度肝损害 (Child-Pugh C) 女性患者禁用 ORILISSA（艾拉戈克钠）[见禁忌症、特殊人群用药]。

3、遗漏剂量

指导患者在记起后尽快服用漏服的 ORILISSA（艾拉戈克钠）剂量，然后恢复常规给药方案。

1）150 mg 每日一次：每天服用不超过1片。

2）200 mg 每日两次：每天服用不超过2片。

最常见 (≥20%) 的不良反应（包括实验室检查异常）：

1、感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难

2、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛

3、头痛、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞降低和高血压。

其他不良反应：

发生率≥2%的不良反应为感染 (11%)、腹泻 (4%) 以及乏力、呼吸困难、出血、低血压、肝功能检查异常、恶心、发热、水肿和肾衰竭（各2%）。

1、骨丢失

ORILISSA（艾拉戈克钠）可导致骨密度 (BMD) 呈剂量依赖性降低。BMD降低随用药时间延长而增加，停止治疗后可能不完全可逆 [请参见不良反应]。尚不清楚这些 BMD 降低对长期骨骼健康和未来骨折风险的影响。

ORILISSA（艾拉戈克钠）禁用于已知患有骨质疏松症的女性 [见禁忌症]。对于有低创伤骨折史或其他骨质疏松或骨丢失风险因素的患者，考虑评估BMD。限制用药时间，以减少骨质流失程度 [参见用法用量]。尽管尚未研究钙和维生素 D 补充剂的作用，但此类补充剂可能对所有患者有益。

2、月经出血模式改变和确认妊娠的能力降低

服用 ORILISSA（艾拉戈克钠）的女性可能发生月经出血量、强度或持续时间减少，这可能降低及时识别妊娠发生的能力 [见不良反应]。如果疑似妊娠，则进行妊娠试验，如果确认妊娠，则停用ORILISSA（艾拉戈克钠）。

3、自杀意念、自杀行为和情绪障碍加重

在子宫内膜异位症临床试验中，接受 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗的受试者出现了自杀意念和行为，包括1例自杀既遂。与安慰剂组相比，ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗组受试者的抑郁和情绪变化发生率较高，与无自杀或抑郁史的受试者相比，有自杀或抑郁史的 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗组受试者的抑郁发生率较高 [见不良反应]。及时评估抑郁症状患者，以确定继续治疗的风险是否超过获益 [参见不良反应]。新发或恶化的抑郁、焦虑或其他情绪变化患者应酌情转诊至精神卫生专业人员。如果出现自杀想法和行为，建议患者立即就医。如果发生此类事件，重新评价继续 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗的获益和风险。

4、肝转氨酶升高

在临床试验中，ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗导致血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 剂量依赖性升高，至少为参考范围上限的3倍。使用最低有效剂量的ORILISSA（艾拉戈克钠），并指导患者在出现可能反映肝损伤的症状或体征（如黄疸）时立即就医治疗。及时评价肝功能检查结果升高的患者，以确定继续治疗的获益是否超过风险 [参见不良反应]。

5、与激素避孕药的相互作用

建议女性患者在 ORILISSA（艾拉戈克钠）治疗期间和 ORILISSA（艾拉戈克钠）停药后28天内使用有效的非激素避孕药 [见特殊人群用药、药物相互作用]。ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg 每日两次与复方激素避孕药联合给药时雌激素暴露量增加和潜在相关风险增加与 ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg 每日两次给药持续14天相比，在 ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg 每日两次给药后联合口服避孕药 (COC)（含20 μg炔雌醇/0.1 mg左炔诺孕酮）给药导致血浆炔雌醇浓度升高2.2倍。ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg每日两次与含炔雌醇的 COC 联合给药可能导致炔雌醇相关不良事件（包括血栓栓塞）的风险增加疾病和血管事件，不推荐使用。

含孕激素避孕药降低疗效的可能性 ORILISSA（艾拉戈克钠）200 mg 每日两次与含0.1 mg

COC联合给药

左炔诺孕酮可使左炔诺孕酮的血浆浓度降低27%，可能影响避孕效果。ORILISSA（艾拉戈克钠）与含醋酸炔诺酮的 COC 联合给药未显示炔诺酮血浆浓度降低 [见药物相互作用]。

尚未研究 ORILISSA（艾拉戈克钠）与含孕激素的宫内避孕系统联合给药。

ORILISSA 疗效降低

基于 ORILISSA（艾拉戈克钠）的作用机制，预期含雌激素的避孕药可降低 ORILISSA（艾拉戈克钠）的疗效。尚不清楚孕激素避孕药对 ORILISSA（艾拉戈克钠）疗效的影响。