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拓扑替康（Topotecan Hydrochloride）

中文名称：拓扑替康（Topotecan Hydrochloride）
英文名称：
全部名称：拓扑替康，盐酸拓扑替康胶囊，欣泽，Topotecan Hydrochloride Capsules，Topotecan Hydrochloride
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适应症：

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拓扑替康(Topotecan Hydrochloride)

通用名：盐酸拓扑替康胶囊

商品名：欣泽

全部名称：拓扑替康，盐酸拓扑替康胶囊，欣泽，Topotecan Hydrochloride Capsules，Topotecan Hydrochloride

适应症

对于一线化疗失败的，采用盐酸拓扑替康+顺铂二线治疗，但不能耐受静脉给药的广泛期小细胞肺癌患者，可试用本品与顺铂联合治疗。

用于小细胞肺癌及初、中期化疗失败后转移性卵巢癌的治疗。

用法用量

口服给药，与顺铂联用。推荐剂量为每日一次，每次接体表面积1.4mg/m2，连续服用5天，在第5天给予顺铂（75mg/m2）静脉输注，每21天为一个疗程。

可根据患者耐受性调整本品剂量，调整原则：

1．治疗中出现3级血液学毒性，下一周期剂量可减少25%。如出现4度粒细胞减少合并严重感染性发热则中止治疗。

2．治疗中胆红素异常者推迟两周，如仍未恢复则停止用药。

3．肝功能转氨酶大于正常值2.5倍时，下一周期剂量减少25%，大于5倍时停止用药。

4．治疗中出现肾功能毒性1级，下一周期剂量减少25%，如出现2级毒性则中止治疗。

单独用药剂量尚未进行研究。

不良反应

中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、脱发、腹泻

禁忌

对拓扑替康及本品其他成份有过敏史的病人禁用；

孕妇、哺乳期妇女禁用；

患有严重骨髓抑制，中性粒细胞<1500个/mm3病人禁用。

注意事项

1、本品必须在有盐酸拓扑替康静脉应用经验的肿瘤化疗医生的指导和观察下使用，为及时有效地处理相关不良事件，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。

2、对接受本品治疗的患者，必须定期监测外周血常规，以便及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。治疗中只有当中性粒细胞数恢复至1500个/mm3以上，血小板数至100，000个/mm3以上，血红蛋白水平至9.0g/dl以上（必要时可输血）时，病人方可继续使用。

3、肝功不全（血浆胆红桑1.5～10mg/dl）的病人，血浆清除率降低，但一般不需调整剂量。

轻度肾功能不全（肌酐清除率40～60ml/min）的病人一般不需调整剂量，中度肾功能不全（肌酐清除率20～39ml/min）的病人应减少剂量，没有足够资料证明严重肾功能不全者可否使用。

贮藏

遮光，密封，在冷处（2-10℃）干燥保存。

作用机制

盐酸拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，拓扑替康与拓扑异构薛Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接。拓扑替康与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤，而哺乳动物的细胞无法有效修复损伤的DNA双链。其细胞毒作用是在DNA的合成过程中，是S期细胞周期特异性药物。

盐酸拓扑替康具有较强抗肿瘤活性和广泛的抗瘤谱，临床前体内抗瘤试验表明，对L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lewis肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、结肠癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多种动物移植性肿瘤模型有明显抗肿瘤作用。

安全与疗效

选取35例广泛期小细胞肺癌患者，随机分为观察组和对照组，两组分别为12、13例，观察组给予口服拓扑替康胶囊1.4mg/m2,1次/天，1-5天服用，对照组使用静脉滴注依托泊甙100mg /m2，1次/天，注射1-5天，患者在至少治疗3个周期之后对疗效继续评价，疗效评价标准按照WHO相关标准进行。

结果：观察组治疗有效率为92.3%(12 /13)，对照组治疗有效率为66.7%(8/12)，两组患者疗效差异无统计学意义。观察组患者平均生存期13.7个月，对照组患者平均生存期为 14.0个月，两组患者在生存期方面的差异无统计学意义。观察组粒细胞、白细胞以及血小板下降的发生率和对照组相比明显较低，其差异有统计学意义。口服拓扑替康加用顺铂的治疗方法，其疗效肯定，患者耐受性较好，造成的副作用较少，值得在广泛期小细胞癌的临床治疗中推广应用。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ebad19b5-e5dd-4f77-ab97-d20ce0f24cb9/spl-doc?hl=Hydrochloride%20Capsules

在疗效人群中，使用肿瘤组织标本通过前瞻性局部检测确定 KRASG12C 突变状态。在112例 KRASG12C 突变患者中，使用 QIAGEN therascreenKRAS RGQ PCR 试剂盒对88%(98/112) 患者的组织样本进行了回顾性检测。虽然89%(87/98) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但11%(11/98) 未发现 KRASG12C 突变。

此外，使用 Agilent Resolution ctDx FIRST 分析对63%(71/112) 患者的血浆样本进行回顾性检测。虽然66%(47/71) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但34%(24/71) 未发现 KRASG12C 突变。

KRYSTAL-1的疗效结果

疗效参数	Adagrasib(n = 112)
客观缓解率 (95%CI)^a	43 (34, 53)
完全缓解率，%	0.9
部分缓解率，%	42
缓解持续时间 ^a
中位数^b（月）(95%CI)	8.5 (6.2, 13.8)
持续时间≥6个月的患者^c，%	58

CI = 置信区间

a 由 BICR 评估

b 采用 Kaplan-Meier 法估算。

c 观察到的缓解持续时间超过标志性时间的患者比例

1、患者选择

基于血浆或肿瘤标本中存在 KRASG12C 突变，选择接受 KRAZATI 治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。

关于 FDA 批准用于检测 KRASG12C 突变的检测方法的信息，可参见https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics

2、推荐剂量

KRAZATI 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天同一时间与或不与食物同服 KRAZATI。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果服用 KRAZATI 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。

如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。

3、针对不良反应的剂量调整

不良反应的推荐剂量降低见表1。如果发生不良反应，最多允许减量2次。无法耐受 600 mg 每日一次的患者永久停用KRAZATI。

表1：针对不良反应的 KRAZATI 减量建议

剂量减少	剂量
首次剂量降低	400 mg 每日两次
第二次剂量降低	600 mg 每日一次

针对不良反应的推荐剂量调整见表2。

表2：针对不良反应的 KRAZATI 剂量调整建议

不良反应	严重程度*	剂量调整
尽管给予了适当的支持治疗（包括止吐治疗），仍发生恶心或呕吐 [参见警告和注意事项]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
尽管给予了适当的支持治疗（包括抗腹泻治疗），仍发生腹泻 [参见警告和注意事项]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
QTc 间期延长 [参见警告和注意事项]	QTc 绝对值大于 500 或者较基线延长超过 60 ms	1、停用KRAZATI，直至 QTc 间期小于481 ms 或恢复至基线。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
QTc 间期延长 [参见警告和注意事项]	尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重或危及生命的心律失常的体征或症状	永久停用KRAZATI。
肝脏毒性 [参见警告和注意事项]	2级 AST 或 ALT	将 KRAZATI 降低至下一个较低剂量水平。
	3级或4级 AST 或 ALT	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
	AST 或ALT > 3×ULN且总胆红素 > 2×ULN，无其他原因	永久停用KRAZATI。
间质性肺病/非感染性肺炎 [参见警告和注意事项]	任何级别	1、如果怀疑 ILD/非感染性肺炎，停用KRAZATI。 2、如果发生以下情况，永久停用 KRAZATI 确诊 ILD/非感染性肺炎。
其他不良反应 [参见不良反应]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至 ≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。