通用名：多西他赛注射液
商品名：泰索帝
全部名称：多西他赛，多西他赛注射液，多西紫杉醇，多烯紫杉醇，泰索帝，艾素，多帕菲，多西紫杉，紫杉特尔，Docetaxel，Taxotere，TXT
对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效。对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。
静脉滴注给药，单药剂量为75～100mg/m2，国内用75mg/m2，联合用药使用60～75mg/m2，静脉滴注1小时，每3周重复1次。
近年来，国内外有许多学者采用每周疗法，一般单药剂量为35～40mg/m2，一周1次，连用6周，停2周。
推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。
本品应以所提供的溶媒溶解，然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，终浓度为0.3～0.9mg/ml。
1、骨髓抑制：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少
2、过敏反应：瘙痒、潮红、皮疹、药物热、寒战、支气管痉挛、呼吸困难、低血压
3、体液潴留和水肿：毛细血管通透性增加及体重增加、下肢体液潴留、全身水肿、胸腹腔积液、心包积液
4、皮肤反应：手、足，亦可在臂部、脸部和胸部出现皮疹，可伴随瘙痒；指（趾）甲改变，色素沉着，甚至指（趾）甲脱落。
5、胃肠道反应：恶心、呕吐和腹泻
6、其他：脱发、乏力、黏膜炎、关节痛、肌肉痛、注射部位反应、神经毒性及心血管毒性
对本品过敏者禁用。
严重骨髓抑制、严重肝肾功能损害者、妊娠及哺乳期妇女禁用。
1、多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。
2、在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达100mg/m2时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。
3、所有病人在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每日16mg，服用4~5天。
4、中性粒细胞减少是最常见的副反应。多西他赛治疗期间应经常对白细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至>1500个/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗，多西他赛治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少(<500个/mm3并持续7天或7天以上)，在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。
5、在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。发果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。
6、多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性。如果反应严重，则建议在下一个疗程中减低剂量。
7、如已观察到的皮肤反应有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。
8、肝功能有损害的病人：如果血清氨基转移酶(ALT和、或AST)超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症，胃肠道出血，以及发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。
2～8℃，密闭遮光。
多西他赛可加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。
目前的研究表明，多西他赛单药方案应用于乳腺癌新辅助化疗，可获得与传统化疗方案相媲美的效果。Amat等采用多西他赛 100 mg/m2，每3周用药1次，每3周为1周期，共6周期的治疗方案，然后进行手术和放疗。结果显示，临床总缓解率为68.4%，其中临床完全缓解率为19.0%，病理完全缓解率为19.8%。
与每3周1次用药的方案相比，每周1次用药可提高疗效，并能降低副反应的发生，其推荐剂量为36~42 mg/m2。目前相关文献报道多数是多西他赛与其他药物联合方案治疗肿瘤。有报道阿霉素联合多西他赛方案治疗39例局部晚期乳腺癌的研究结果显示，临床缓解率为38.2%，进展率为5.9%，保乳率51%。随访32个月，无复发生存率88%。这些结果提示阿霉素联合多西他赛的剂量密度方案治疗局部晚期乳腺癌疗效较好，而且能提高保乳率。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ff7fb2c2-97a7-4716-a269-925ca30cf0f1/spl-doc?hl=Docetaxel
在疗效人群中，使用肿瘤组织标本通过前瞻性局部检测确定 KRASG12C 突变状态。在112例 KRASG12C 突变患者中，使用 QIAGEN therascreenKRAS RGQ PCR 试剂盒对88%(98/112) 患者的组织样本进行了回顾性检测。虽然89%(87/98) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但11%(11/98) 未发现 KRASG12C 突变。
此外，使用 Agilent Resolution ctDx FIRST 分析对63%(71/112) 患者的血浆样本进行回顾性检测。虽然66%(47/71) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但34%(24/71) 未发现 KRASG12C 突变。
KRYSTAL-1的疗效结果
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疗效参数 |
Adagrasib(n = 112) |
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客观缓解率 (95%CI)a |
43 (34, 53) |
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完全缓解率，% |
0.9 |
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部分缓解率，% |
42 |
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缓解持续时间 a |
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中位数b（月）(95%CI) |
8.5 (6.2, 13.8) |
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持续时间≥6个月的患者c，% |
58 |
CI = 置信区间
a 由 BICR 评估
b 采用 Kaplan-Meier 法估算。
c 观察到的缓解持续时间超过标志性时间的患者比例
1、患者选择
基于血浆或肿瘤标本中存在 KRASG12C 突变，选择接受 KRAZATI 治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。
关于 FDA 批准用于检测 KRASG12C 突变的检测方法的信息，可参见https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics
2、推荐剂量
KRAZATI 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
每天同一时间与或不与食物同服 KRAZATI。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。
如果服用 KRAZATI 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。
如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。
3、针对不良反应的剂量调整
不良反应的推荐剂量降低见表1。如果发生不良反应，最多允许减量2次。无法耐受 600 mg 每日一次的患者永久停用KRAZATI。
表1：针对不良反应的 KRAZATI 减量建议
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剂量减少 |
剂量 |
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首次剂量降低 |
400 mg 每日两次 |
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第二次剂量降低 |
600 mg 每日一次 |
针对不良反应的推荐剂量调整见表2。
表2：针对不良反应的 KRAZATI 剂量调整建议
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不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
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尽管给予了适当的支持治疗（包括止吐治疗），仍发生恶心或呕吐 [参见警告和注意事项] |
3级或4级 |
1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。 |
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尽管给予了适当的支持治疗（包括抗腹泻治疗），仍发生腹泻 [参见警告和注意事项] |
3级或4级 |
1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。 |
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QTc 间期延长 [参见警告和注意事项] |
QTc 绝对值大于 500 或者较基线延长超过 60 ms |
1、停用KRAZATI，直至 QTc 间期小于481 ms 或恢复至基线。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。 |
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尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重或危及生命的心律失常的体征或症状 |
永久停用KRAZATI。 |
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肝脏毒性 [参见警告和注意事项] |
2级 AST 或 ALT |
将 KRAZATI 降低至下一个较低剂量水平。 |
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3级或4级 AST 或 ALT |
1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。 |
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AST 或ALT > 3×ULN且总胆红素 > 2×ULN，无其他原因 |
永久停用KRAZATI。 |
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间质性肺病/非感染性肺炎 [参见警告和注意事项] |
任何级别 |
1、如果怀疑 ILD/非感染性肺炎，停用KRAZATI。 2、如果发生以下情况，永久停用 KRAZATI 确诊 ILD/非感染性肺炎。
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其他不良反应 [参见不良反应] |
3级或4级 |
1、停用KRAZATI，直至 ≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。 |
ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天冬氨酸氨基转移酶；ULN = 正常值上限
*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)5.0版定义的分级
1、骨髓抑制：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少
2、过敏反应：瘙痒、潮红、皮疹、药物热、寒战、支气管痉挛、呼吸困难、低血压
3、体液潴留和水肿：毛细血管通透性增加及体重增加、下肢体液潴留、全身水肿、胸腹腔积液、心包积液
4、皮肤反应：手、足，亦可在臂部、脸部和胸部出现皮疹，可伴随瘙痒；指（趾）甲改变，色素沉着，甚至指（趾）甲脱落。
5、胃肠道反应：恶心、呕吐和腹泻
6、其他：脱发、乏力、黏膜炎、关节痛、肌肉痛、注射部位反应、神经毒性及心血管毒性
1、多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。
2、在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达100mg/m2时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。
3、所有病人在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每日16mg，服用4~5天。
4、中性粒细胞减少是最常见的副反应。多西他赛治疗期间应经常对白细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至>1500个/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗，多西他赛治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少(<500个/mm3并持续7天或7天以上)，在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。
5、在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。发果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。
6、多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性。如果反应严重，则建议在下一个疗程中减低剂量。
7、如已观察到的皮肤反应有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。
8、肝功能有损害的病人：如果血清氨基转移酶(ALT和、或AST)超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症，胃肠道出血，以及发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。
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