傲朴舒(macitentan)

通用名：傲朴舒（macitentan）

商品名称：opsumit

全部名称：傲朴舒, 马西替坦，opsumit, macitentan, masitentan

适应症

傲朴舒是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO组I），以降低PAH的疾病进展和住院风险。

用法用量

1、建议口服量为10毫克，每日一次。

2、可随餐或空腹服用。不建议患者将药片掰半，压碎或咀嚼服用。

3、在肺动脉高压患者中，没有研究过每天一次剂量高于10毫克的情况，因此不推荐使用。

不良反应

1、临床显著不良反应包括：胚胎-胎儿毒性；肝毒性；体液滞留；血红蛋白降低。

2、临床试验经验：因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。

本品的安全性数据主要来自一项在742例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN研究）。在该试验中，本品暴露最长达3.6年，暴露时间中位数约为2年（1年：N=542；2年：N=429；>3年：N=98）。接受马西替坦10 mg治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为11%）。

3、下文显示了接受马西替坦治疗组比安慰剂组发生频率高于3%的不良反应：

1）马西替坦10 mg组N=242，安慰剂组N=249。

2）贫血：马西替坦组13%，安慰剂组3%。

3）鼻咽炎/咽炎：马西替坦组20%，安慰剂组13%。

4）支气管炎：马西替坦组12%，安慰剂组6%。

5）头痛：马西替坦组14%，安慰剂组9%。

6）流感：马西替坦组6%，安慰剂组2%。

7）泌尿道感染：马西替坦组9%，安慰剂组6%。

4、上市后经验：在批准后使用本品期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

5、各类免疫系统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）。

6、呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞。

7、胃肠系统疾病：本品用药期间报告了肝脏转氨酶（ALT，AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酶升高、肝脏毒性以及肝功能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关。

8、全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液滞留。在使用本品几周内出现水肿和体液滞留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭。

9、心脏疾病：症状性低血压。

禁忌

禁用于孕妇。

如果在妊娠期间服用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。

注意事项

1、胚胎胎儿毒性

1）在怀孕期间服用傲朴舒可能会对胎儿造成伤害，禁止在怀孕的女性中使用。对于有生育潜力的女性，在开始治疗前排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并获得每月妊娠测试。

2）傲朴舒可通过Opsumit REMS计划（限制性分配计划）为女性提供傲朴舒。

2、Opsumit REMS计划（限制性分配计划）

对于所有的女性，因为胚胎胚胎毒性的风险，傲朴舒只能通过一个被称为Opsumit REMS计划的受限程序使用。

3、Opsumit REMS计划的显著要求包括：

1）开处方者必须通过注册和完成培训获得课程认证。

2）所有女性，不论其生殖能力如何，都必须在使用Opsumit之前加入Opsumit REMS计划。男性患者不参加REMS。

3）有生育潜力的女性必须遵守怀孕测试和避孕要求。

4）药店必须通过该计划的认证，并且必须只分发给有权接受口服避孕药的患者。

4、肝毒性

1）傲朴舒会导致转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。

2）在用安慰剂对照的研究中，用10毫克口服傲朴舒组肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。

3）在开始治疗前进行肝酶测试，并在临床指示的治疗期间重复。

4）建议病人报告肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、乏力、厌食、黄疸、尿黑、发烧或发痒）。如果临床相关的转氨酶升高发生，或如果伴随着胆红素＞2×ULN（正常值上线）的升高，或肝毒性的临床症状的增加，停止使用傲朴舒。考虑在没有经历肝毒性临床症状的患者中，当肝酶水平正常化时，重新开始使用傲朴舒。

5、液体滞留

周围水肿和液体滞留是ERA（内皮素受体拮抗剂）已知的临床后果和已知内皮素受体拮抗剂的影响。在PAH（肺动脉高压）中的补体对照研究中，补体10mg组和安慰剂组的水肿发生率分别为21.9%和20.5%。

有潜在左心室功能不全的患者在开始ERA（内皮素受体拮抗剂）治疗后可能有发生明显液体滞留的特殊风险。在一项关于因左心室功能不全而导致肺动脉高压的患者中，与随机安慰剂组相比，更多的患者因心力衰竭恶化而出现明显的液体滞留，因心力衰竭恶化而住院的患者更多。

有报道称，在开始服用口服傲朴舒后数周内出现水肿和体液滞留，有些患者需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院治疗。监测傲朴舒开始使用后的液体滞留迹象。如果出现有临床意义的液体滞留，评估患者以确定病因，如潜在的心力衰竭，以及可能需要停止使用傲朴舒。

6、血红蛋白降低

血红蛋白浓度和红细胞压积在服用其他era（内皮素受体拮抗剂）后出现下降，并在使用傲朴舒的临床研究中观察到。这些下降发生得很早，此后趋于稳定。在PAH（肺动脉高压）中补体的安慰剂对照研究中，补体10mg使血红蛋白从基线水平到18个月平均下降约1.0g/dL，而安慰剂组没有变化。

据报道，10毫克傲朴舒组和安慰剂组的血红蛋白下降到10.0 g/dL以下的比例分别为8.7%和3.4%。血红蛋白减少很少需要输血。严重贫血患者不建议使用傲朴舒。开始治疗前测量血红蛋白，并在治疗期间重复测量。

7、肺水肿伴肺静脉阻塞性疾病（PVOD）

如果出现肺水肿的迹象，考虑相关PVOD的可能性。如果确认，停止使用傲朴舒。

8、精子数量减少

其他内皮素受体拮抗剂可能对精子生成严重不良效应。应告知男性患者该药对生育力的潜在影响。

贮藏

30℃以下保存。

作用机制

傲朴舒（Macitentan）是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合。傲朴舒（Macitentan）在人肺动脉平滑肌细胞中显示出高亲和力和ET受体的持续存在。傲朴舒（Macitentan）的一种代谢物在ET受体上也具有药理活性，据估计其在体外的药效约为母体药物的20%。双重内皮素阻断的临床影响尚不清楚。

安全与疗效

PORTICO试验表明，马西替坦在门静脉高压相关性肺动脉高压（POPH）患者中的安全性，包括肝脏安全性，与先前临床试验中观察到的结果一致。

在PORTICO研究中，患者被随机分组接受马西替坦10 mg（n=43）或安慰剂（n=42），每天一次。在12周治疗后，马西替坦显著改善肺血管阻力（PVR，达到主要终点，马西替坦组比安慰剂组降低35%，p < 0.0001）、平均肺动脉压（mPAP;马西替坦组比安慰剂组降低5.99 mmHg，p < 0.0001）和心脏指数（马西替坦组比安慰剂组高0.52 L/min/m2，p = 0.0009）。

马西替坦和安慰剂组的6分钟步行距离（6MWD）或WHO功能分级（FC）无显著差异。最常见不良事件为外周水肿（马西替坦组和安慰剂组分别为25.6%和11.9%）和头痛（16.3%和16.7%）。

傲朴舒（Macitentan）是一种具有高组织亲和力的新型双重内皮素受体拮抗剂（ERA）。傲朴舒已获得包括中国在内的59个国家的药监当局批准文号（中国进口药品注册证号：H20170376）。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/1e484a50-55db-4b85-8c57-6cd1b0353abd/spl-doc?hl=macitentan