商品名：Evusheld
中文名：恩适得
通用名：tixagevimab, cilgavimab
全部名称：恩适得，Evusheld，tixagevimab, cilgavimab
活性成分：西加韦单抗，替沙格韦单抗
EVUSHELD 150 mg + 150 mg注射液
每盒含2瓶：
每瓶 tixagevimab 含150 mg tixagevimab/1.5 mL(100 mg/mL)。
每瓶 cilgavimab 含150 mg cilgavimab/1.5 mL(100 mg/mL)。
通过重组 DNA 技术，在中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中生产了 Tixagevimab 和cilgavimab。
注射液：澄清至略微浑浊、无色至淡黄色，pH 6.0溶液。
1、暴露前预防
EVUSHELD 适用于体重至少 40 kg 的成人和12岁及以上青少年 COVID-19 的暴露前预防。
2、治疗
EVUSHELD 适用于治疗不需要辅助供氧且进展为重度 COVID-19 风险增加的成人和青少年（12岁及以上，体重至少40 kg）COVID-19患者。
应在可管理重度超敏反应（如过敏反应）的条件下给药。给药后应根据当地医疗实践对个体进行观察。
剂量
1、暴露前预防
体重至少 40 kg 的成人和12岁及以上青少年的推荐剂量为 150 mg tixagevimab 和150 mg cilgavimab（表1），分两次连续肌内注射给药。
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适应症 |
EVUSHELD 剂量 tixagevimab + cilgavimab |
抗体剂量 |
所需瓶数 a |
从小瓶中抽取的体积 |
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暴露前预防 |
150 mg + 150 mg （1个 EVUSHELD 纸箱） |
替沙格韦单抗 150 mg |
1瓶（深灰色瓶盖） |
1.5 mL |
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cilgavimab 150 mg |
1瓶（白色瓶盖） |
1.5 mL |
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治疗 |
300 mg + 300 mg （2个 EVUSHELD 纸箱） |
替格韦单抗 300 mg |
2瓶（深灰色瓶盖） |
3.0 mL |
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cilgavimab 300 mg |
2瓶（白色瓶盖） |
3.0 mL |
每瓶含过量灌装，可抽取150 mg(1.5 mL)。
老年人
无需调整剂量。
肾损害
无需调整剂量。
肝损害
无需调整剂量。
儿童人群
12岁及以上体重至少 40 kg 的青少年无需调整剂量。EVUSHELD在12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。
尚无重复给药的安全性和疗效数据。
2、治疗
体重至少 40 kg 的成人和12岁及以上青少年的推荐剂量为 300 mg tixagevimab 和300 mg cilgavimab（表1），分两次连续肌内注射给药。
SARS-CoV-2 病毒检测阳性后和 COVID-19 症状发作后7天内，应尽快给予EVUSHELD。
用于肌内注射。
必须在两块不同的肌肉（首选臀肌）的不同注射部位单独连续肌内注射给予替沙格韦和西吉奥。
每盒含2瓶：
1、tixagevimab 注射液（深灰色盖子）；
2、cilgavimab 注射液（白色盖子）。
注：准备好的注射器应立即给药。如果不可能立即给药，使用者有责任保证使用前的储存时间和条件，通常在2ºC-25ºC条件下不超过4小时。
对活性成分（西加韦单抗，替沙格韦单抗）以及辅料组氨酸、组氨酸盐酸盐一水合物蔗糖、聚山梨酯80、注射用水过敏者慎用。
1、可追溯性
为了提高生物药品的可追溯性，应清楚记录所给产品的名称和批号。
2、超敏反应，包括速发过敏反应
使用单克隆抗体曾观察到严重超敏反应，包括过敏反应。如果出现具有临床意义的超敏反应或速发过敏反应的体征和症状，应立即停药并开始适当的药品和/或支持治疗。
3、心血管和/或血栓栓塞事件
在 PROVENT 研究中，与安慰剂组相比，EVUSHELD组的受试者发生了更严重的心血管不良事件 (0.7%vs 0.3%)，尤其是冠状动脉事件（例如心肌梗死）。在严重血栓栓塞事件中观察到较小的失衡 (0.5%vs 0.2%)。大多数受试者存在可解释此类事件发生的心血管风险因素和/或心血管疾病史。尚未确定 EVUSHELD 与这些事件之间的因果关系。
对于心血管或血栓栓塞事件高风险患者，在开始 EVUSHELD 治疗前应考虑风险和获益。应告知患者提示心血管事件的体征或症状（尤其是胸痛、呼吸困难、不适、头晕目眩或昏厥），如果发生此类症状，应立即就医。
4、具有临床意义的出血性疾病
与任何其他肌内注射一样，EVUSHELD应慎用于血小板减少或任何凝血障碍患者。
5、抗病毒耐药性
当主要为α、β、γ和δ变体时，使用 EVUSHELD 进行临床试验。尚不确定 tixagevimab 和 cilgavimab 对体外敏感性降低的一些循环 SARS-CoV-2 变体的疗效。
根据 PROVENT 的临床数据，估计单次 EVUSHELD 给药（150 mg tixagevimab和150 mg cilgavimab）后的保护持续时间至少为6个月。由于观察到对 Omicron 亚变体BA.1、BA.1.1(BA.1 + R346K)、BA.4和BA.5的体外中和活性降低，目前尚不清楚 EVUSHELD 对这些亚变体的保护持续时间。
6、COVID-19 疫苗
在推荐接种 COVID-19 疫苗的个体中，EVUSHELD暴露前预防不能替代疫苗接种。
安全性特征总结
在 III 期预防研究中，共有4 210例成人受试者通过肌肉注射接受了 150 mg tixagevimab 和150 mg cilgavimab。最常见的不良反应 (≥1%) 为注射部位反应 (1.3%) 和超敏反应 (1.0%)。
在一项 III 期治疗研究中，共有452例轻至中度 COVID-19 非住院成人患者通过肌肉注射接受 300 mg tixagevimab 和300 mg cilgavimab。总体安全性特征与预防性治疗研究中接受 150 mg tixagevimab 和 150 mg cilgavimab 的受试者报告的安全性特征相似。最常见的不良反应 (≥1%) 为注射部位反应 (2.4%)。
不良反应列表
表2中的不良反应按 MedDRA 系统器官分类和频率列出。频率定义如下：非常常见 (≥1/10)；常见（≥1/100至 < 1/10）；不常见（≥1/1000至 < 1/100）；罕见（≥1/10000至 < 1/1000）；非常罕见 (< 1/10000) 和未知（无法根据现有数据估计）。
表2不良反应列表
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MedDRA 系统器官分类 |
不良反应 |
频率 a |
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免疫系统疾病 |
超敏反应 b |
常见 |
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全身性疾病及给药部位各种反应 |
注射相关反应 c |
不常见 |
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各类损伤、中毒及手术并发症 |
注射部位反应 d |
常见 |
b包括首选术语皮疹和荨麻疹。
c在首选术语注射相关反应下报告的事件描述包括头痛、寒战和发红、注射部位附近不适或酸痛。
d包括首选术语注射部位疼痛、注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位反应和注射部位硬结。
儿童人群
未获得18岁以下儿童患者的数据。
药代动力学相互作用
尚未进行人体相互作用研究。
预计 EVUSHELD 不会通过肝酶代谢或肾脏消除。Tixagevimab和 cilgavimab 不经肾脏排泄或经细胞色素 P450(CYP) 酶代谢；因此，不太可能与经肾脏排泄或作为 CYP 酶底物、诱导剂或抑制剂的药品发生相互作用。
根据药代动力学 (PK) 模型，EVUSHELD接种后接种 COVID-19 对 EVUSHELD 的清除无临床相关影响。
基于 PK 建模，免疫功能低下对 EVUSHELD 的清除率无临床相关影响。
药效学相互作用
尚未进行人体相互作用研究。
1、肾损害
尚未进行特定研究来检查肾损害对 tixagevimab 和 cilgavimab 药代动力学的影响。
Tixagevimab 和 cilgavimab 在尿液中不是完整消除的，因此肾损害预期不会显著影响 Tixagevimab 和 cilgavimab 的暴露。同样，透析预期不会影响 tixagevimab 和 cilgavimab 的PK。
基于群体 PK 分析，轻度 (N = 978) 或中度 (N = 174) 肾损伤患者的替格韦单抗和西吉列单抗清除率与肾功能正常患者相比没有差异。在群体 PK 模型中，重度肾损害受试者 (N = 21) 不足以得出结论。
2、肝损害
尚未进行特定研究来检查肝损害对 tixagevimab 和 cilgavimab PK 的影响。预计肝损害对 tixagevimab 和 cilgavimab PK 的影响较低。
预期 Tixagevimab 和 cilgavimab 通过蛋白水解降解成氨基酸并再循环成其他蛋白质在多个组织中分解代谢，因此肝损伤预期不会影响 Tixagevimab 和 cilgavimab 的暴露。
3、老年人
在汇总 PK 分析的2560例受试者中，21%(N = 534) 的受试者年龄≥65岁，4.2%(N = 107) 的受试者年龄≥75岁。与年轻个体相比，老年受试者（≥65岁）中的 tixagevimab 和 cilgavimab 的 PK 不存在具有临床意义的差异。
4、儿童人群
尚未在 < 18岁的个体中评价 tixagevimab 和 cilgavimab 的PK。
使用群体 PK 建模和模拟，预计推荐的给药方案在体重至少为 40 kg 的≥12岁青少年中产生的 tixagevimab 和 cilgavimab 血清暴露量与在成人中观察到的结果相当，因为在预防和治疗临床试验中纳入了体重相似的成人。
5、高体重
基于群体 PK 分析，观察到 EVUSHELD 血清浓度随体重增加而降低。体重 > 95 kg的成人肌内注射 150 mg tixagevimab 和 150 mg cilgavimab 后的平均血清浓度预计比体重 65 kg 的成人低约37%。
6、其他特殊人群
根据群体 PK 分析，性别、年龄、人种、种族、心血管疾病、糖尿病和免疫功能不全对 tixagevimab 和 cilgavimab 的 PK 无临床相关影响。
1、储存在冰箱中 (2℃-8℃)。
2、在原包装中避光储存。
3、请勿冷冻。
4、请勿振摇。
未开封小瓶18个月
AstraZeneca（英国阿斯利康）
临床疗效
1、COVID-19 的预防
PROVENT 是一项正在进行的 III 期、随机 (2:1)、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 EVUSHELD 用于≥18岁成人 COVID-19 的暴露前预防。
入组的参与者是指被认为对主动免疫应答不足的风险增加（由于年龄≥60岁、共病、预先存在的慢性疾病、免疫功能低下或不耐受疫苗接种）或 SARS-CoV-2 感染风险增加（由于他们在入组时的位置或情况，例如医护人员，包括长期护理机构的工作人员、在高风险工业环境中工作或高密度接近生活的工作人员，包括宿舍和军营中的学生）的个体。受试者接受150 mg tixagevimab 和 150 mg cilgavimab 或安慰剂，分两次肌内注射给药。该研究排除了筛选时有实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染史或 SARS-CoV-2 抗体阳性的受试者。
EVUSHELD 组和安慰剂组的基线人口统计学特征平衡良好。中位年龄为57岁（24%的受试者年龄为65岁或以上，4%的受试者年龄为75岁或以上），46%的受试者为女性，73%为白人，3%为亚裔，17%为黑人/非裔美国人，15%为西班牙裔/拉丁裔。在5197例受试者中，78%的受试者具有与重度 COVID-19 风险增加相关的基线合并症或特征，包括肥胖 (42%)、糖尿病 (14%)、心血管疾病 (8%)、癌症（包括癌症史）(7%)、慢性阻塞性肺病 (5%)、慢性肾病 (5%)、慢性肝病 (5%)、免疫抑制药物 (3%) 和免疫抑制疾病 (< 1%)。
主要分析包括5172例基线时 SARS-CoV-2 RT-PCR 阴性的受试者，其中3441例接受EVUSHELD，1731例接受安慰剂。EVUSHELD显著（p值 < 0.001）降低了 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病的风险
(COVID-19)（表4）。给药后的中位随访时间为83天。
表4COVID-19发生率
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N |
事件数量a，n(%) |
相对风险降低， % (95% CI) |
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已评价 b |
3 441 |
8 (0.2%) |
77% (46, 90) |
|
安慰剂 |
1 731 |
17 (1.0%) |
CI = 置信区间，N = 分析中的参与者人数。
a主要终点是，如果受试者在给药后和第183天前发生首例 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病，则将其定义为 COVID-19 病例。
b150 mg tixagevimab和150 mg cilgavimab。
在预先定义的亚组中疗效一致，包括年龄、性别、种族和基线共病或与重度 COVID-19 风险增加相关的特征。
在接受 EVUSHELD 治疗的受试者中，未发生重度/危重 COVID-19 事件（定义为 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病，特征为肺炎 [发热、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难和肺浸润] 或低氧血症 [室内空气中SpO2 < 90%和/或重度呼吸窘迫] 和 who 临床进展量表评分≥5），而接受安慰剂治疗的受试者中发生了1例事件 (0.1%)。
进行了额外的数据截止，以提供事后更新的安全性和疗效分析；EVUSHELD和安慰剂组受试者的中位随访时间均为6.5个月。SARS-CoV-2 RT-PCR阳性症状性疾病的相对风险降低为83%（95%CI66，91），EVUSHELD组为11/3441(0.3%) 起事件，安慰剂组为31/1731(1.8%) 起事件，见图1）。在接受 EVUSHELD 的受试者中，未发生重度/重度 COVID-19 事件，而在接受安慰剂的受试者中，发生了5起事件。
在接受 EVUSHELD 或安慰剂的所有受试者的探索性分析中，包括25例随后在基线时发现 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性的受试者，SARS-CoV-2 RT-PCR阳性症状性疾病的相对风险降低78%(95%CI 59，88)，中位随访6.5个月时，EVUSHELD组14/3460(0.4%) 起事件，安慰剂组31/1737(1.8%) 起事件。
2、治疗轻度至中度 COVID-19
TACKLE 是一项正在进行的 III 期、随机 (1:1)、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 EVUSHELD 治疗轻度至中度 COVID-19 成人患者。研究入组了未接种 COVID-19 疫苗、未住院接受 COVID-19 治疗且至少有1个或多个 COVID-19 症状（至少为轻度）的个体。在获得阳性 SARS-CoV-2 病毒感染样本后3天内和 COVID-19 症状发作后≤7天内开始治疗。患者接受标准治疗和 300 mg tixagevimab 和300 mg cilgavimab(N = 413) 或安慰剂 (N = 421)，分两次单独肌肉注射给药。按症状发作时间（≤5天与 > 5天）和进展为重度 COVID-19 的风险（高风险与低风险）对受试者进行分层。
治疗组和安慰剂组之间的人口统计学和疾病特征分布均衡。基线时，中位年龄为46岁（13%的受试者年龄≥65岁），50%的受试者为女性，62%为白人，5.6%为亚裔，4.0%为黑人，52%为西班牙裔/拉丁裔。大多数受试者 (84%) 在基线时为血清阴性，认为90%的受试者进展为重度 COVID-19 的风险较高，定义为随机分组时年龄≥65岁的个体或年龄 < 65岁且至少有一种医学疾病或其他因素使其进展为重度 COVID-19 的风险较高的个体。高风险合并症包括：肥胖 (BMI≥30)(43%)、吸烟（当前或既往）(40%)、高血压 (28%)、慢性肺病或中度至重度哮喘 (12%)、糖尿病 (12%)、心血管疾病（包括卒中史）(9%)、免疫功能低下状态（实体器官移植、血液或骨髓移植、免疫缺陷、HIV、使用皮质类固醇或使用其他免疫抑制药物）(5%)、癌症 (4%)、慢性肾病 (2%) 或慢性肝病 (2%)。
基线时，88%的患者 WHO 临床进展量表评分为2分，12%的患者 WHO 临床进展量表评分为3分，治疗前症状的中位 COVID-19 为5天。
主要有效性终点是在症状发作后7天内接受治疗且在基线时未住院的受试者中，截至第29天重度 COVID-19 或全因死亡的复合终点。重度 COVID-19 定义为以感染性肺炎（发热、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难，以及胸部 X 线或肺计算机断层扫描观察到的肺浸润）或低氧血症（室内空气下SpO2 < 90%和/或重度呼吸窘迫）为特征，且 WHO 临床进展量表评分≥5。EVUSHELD证实，与安慰剂相比，重度 COVID-19 或全因死亡在统计学上显著减少（表5）。鉴于样本量较小，无法得出关于血清阳性患者疗效的结论。
表5至第29天重度 COVID-19 或全因死亡的发生率
|
人群 |
治疗 |
N |
事件数量，n(%) |
相对风险降低， % (95% CI) |
p 值 a |
|
症状发作后≤7天给药的非住院患者 (mFAS) |
已评价 b |
407 |
18 (4.4%) |
50% (15, 71) |
p = 0.010 |
|
安慰剂 |
415 |
37 (8.9%) |
|||
|
所有随机化受试者，包括住院和非住院患者 (FAS) |
已评价 b |
446 |
24 (5.4%) |
42% (5, 64) |
p = 0.028 |
|
安慰剂 |
444 |
44 (9.2%) |
a按症状发作时间（≤5天与 > 5天）和进展为重度 COVID-19 风险（高与低）分层的 CMH 检验结果。
b未对 300 mg tixagevimab 和 300 mg cilgavimab 缺失应答数据进行插补。
在症状发作后5天内给药的非住院患者中，相对风险降低67%（95%CI为31，84）(p = 0.002)。
主要复合终点的结果由重度 COVID-19 发生率驱动。直至第29天，报告了7例死亡，EVUSHELD组3例，安慰剂组4例。其中7例死亡，2例与 COVID-19 无关。这两例均在 EVUSHELD 组中，并促成了主要复合终点。
用法用量
应在可管理重度超敏反应（如过敏反应）的条件下给药。给药后应根据当地医疗实践对个体进行观察。
剂量
1、暴露前预防
体重至少 40 kg 的成人和12岁及以上青少年的推荐剂量为 150 mg tixagevimab 和150 mg cilgavimab（见下表），分两次连续肌内注射给药。
尚无重复给药的安全性和疗效数据。
2、治疗
体重至少 40 kg 的成人和12岁及以上青少年的推荐剂量为 300 mg tixagevimab 和300 mg cilgavimab（见下表），分两次连续肌内注射给药。
SARS-CoV-2 病毒检测阳性后和 COVID-19 症状发作后7天内，应尽快给予EVUSHELD。
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适应症 |
EVUSHELD 剂量 tixagevimab + cilgavimab |
抗体剂量 |
所需瓶数 a |
从小瓶中抽取的体积 |
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暴露前预防 |
150 mg + 150 mg （1个 EVUSHELD 纸箱） |
替沙格韦单抗 150 mg |
1瓶（深灰色瓶盖） |
1.5 mL |
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cilgavimab 150 mg |
1瓶（白色瓶盖） |
1.5 mL |
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治疗 |
300 mg + 300 mg （2个 EVUSHELD 纸箱） |
替格韦单抗 300 mg |
2瓶（深灰色瓶盖） |
3.0 mL |
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cilgavimab 300 mg |
2瓶（白色瓶盖） |
3.0 mL |
老年人
无需调整剂量。
肾损害
无需调整剂量。
肝损害
无需调整剂量。
儿童人群
12岁及以上体重至少 40 kg 的青少年无需调整剂量。EVUSHELD在12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。
副作用
常见（10人中最多1人受影响）
1、超敏反应（皮疹或发痒的红疹或隆起）
2、注射部位反应（注射部位附近疼痛、发红、发痒、肿胀）
不常见（100人中最多有1人发生）
注射相关反应（例如头痛、寒战和发红、注射部位附近不适或酸痛）
警告和注意事项
1、可追溯性
为了提高生物药品的可追溯性，应清楚记录所给产品的名称和批号。
2、超敏反应，包括速发过敏反应
使用单克隆抗体曾观察到严重超敏反应，包括过敏反应。如果出现具有临床意义的超敏反应或速发过敏反应的体征和症状，应立即停药并开始适当的药品和/或支持治疗。
3、心血管和/或血栓栓塞事件
在 PROVENT 研究中，与安慰剂组相比，EVUSHELD组的受试者发生了更严重的心血管不良事件 (0.7%vs 0.3%)，尤其是冠状动脉事件（例如心肌梗死）。在严重血栓栓塞事件中观察到较小的失衡 (0.5%vs 0.2%)。大多数受试者存在可解释此类事件发生的心血管风险因素和/或心血管疾病史。尚未确定 EVUSHELD 与这些事件之间的因果关系。
对于心血管或血栓栓塞事件高风险患者，在开始 EVUSHELD 治疗前应考虑风险和获益。应告知患者提示心血管事件的体征或症状（尤其是胸痛、呼吸困难、不适、头晕目眩或昏厥），如果发生此类症状，应立即就医。
4、具有临床意义的出血性疾病
与任何其他肌内注射一样，EVUSHELD应慎用于血小板减少或任何凝血障碍患者。
5、抗病毒耐药性
当主要为α、β、γ和δ变体时，使用 EVUSHELD 进行临床试验。尚不确定 tixagevimab 和 cilgavimab 对体外敏感性降低的一些循环 SARS-CoV-2 变体的疗效。
根据 PROVENT 的临床数据，估计单次 EVUSHELD 给药（150 mg tixagevimab和150 mg cilgavimab）后的保护持续时间至少为6个月。由于观察到对 Omicron 亚变体BA.1、BA.1.1(BA.1 + R346K)、BA.4和BA.5的体外中和活性降低，目前尚不清楚 EVUSHELD 对这些亚变体的保护持续时间。
6、COVID-19 疫苗
在推荐接种 COVID-19 疫苗的个体中，EVUSHELD暴露前预防不能替代疫苗接种。
莫诺拉韦(molnupiravir)
恩赛特韦(Ensitrelvir)
莫努匹韦/莫诺拉韦/莫那比拉韦(molnupiravir)
奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid)
恩适得(Evusheld)
19153135117
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