药品名称：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装
药品英文名：Nirmatrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）
全部名称：奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，Nirmatrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）
本品为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装。
奈玛特韦片主要成份为奈玛特韦。
化学名称：（1R，2S，5S）-N-（（1S）-1-氰基-2-（（3S）-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基）-3-（（2S）-3，3-二甲基-2-（2，2，2-三氟乙酰胺基）丁酰基）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
利托那韦片主要成份为利托那韦。
化学名称：噻唑-5-基甲基[（1S，2R，4S）-1-苄基-2-羟基-4-[[（2S）-3-甲基-2-[[甲基[[2-
（1-甲基乙基）噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁酰基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯
奈玛特韦片：粉色椭圆形薄膜衣片，长约17.6 mm，宽约8.6 mm，一面凹刻 PFE 字样，另一面凹刻 3CL 字样，除去包衣后显白色或类白色。
利托那韦片：白色或类白色薄膜衣片，尺寸约为17.1 mm长，且宽度为9.1 mm，一面凹刻 H 字样，另一面凹刻 R9 字样，除去包衣后显白色或类白色。
片剂
奈玛特韦片 150mg/利托那韦片 100mg
铝塑泡罩包装。每板含奈玛特韦片（粉色）4 片和利托那韦片（白色）2 片。5 板/盒。
用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒（COVID-19）感染者。
如伴有以下至少一种疾病或条件，则认为具有进展为重症 COVID-19 的高风险因素：
1、高龄（如：≥ 60 岁）、肥胖或超重（如：体重指数[BMI]＞25 kg/m2）
2、目前吸烟者、慢性肾脏疾病、糖尿病、免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗
3、心血管疾病（包括先天性心脏病）或高血压、镰状细胞病、活动性癌症
4、慢性肺病（如：慢性阻塞性肺病、哮喘[中度至重度]、间质性肺疾病、囊性纤维化和肺动脉高压）
5、神经发育性疾病（例如：脑性麻痹、唐氏综合征）或导致医学复杂性的其他病症（如：遗传或代谢综合征和重度先天性异常）
6、需要相关医疗性支持（与COVID-19无关）（如：气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）
本品的批准使用不仅限于上述医学状况或因素，其他医学状况或因素（如：人种或种族）也可能使个体患者处于进展为重症 COVID-19 的高风险，应权衡个体患者的获益与风险。
本品为附条件批准上市，需后续对所附条件相关研究数据评估后确认其用于中国患者的有效性和安全性。
口服。本品可与食物同服，也可不与食物同服。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。
本品为奈玛特韦片与利托那韦片的组合包装。奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。
剂量
推荐剂量为奈玛特韦 300 mg（150 mg×2 片）联用利托那韦 100 mg（100 mg×1 片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重 COVID-19 需要住院，也建议完成 5 天的治疗。
如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的 8 小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果患者漏服且超过 8 小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。
对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。
本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。鉴于 CYP3A 诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在下表中的药物，也不能立即开始本品治疗。
以下所列的药品只是一份指南，并未被视为所有可能与Paxlovid禁用的药品的综合清单。
高度依赖CYP3A进行清除且浓度升高会导致严重反应和/或危及生命的药品。
1、α1-肾上腺素受体拮抗剂:阿夫唑嗪
2、抗心绞痛:雷诺嗪
3、抗心律失常药:胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁
4、抗生素:夫西地酸
5、抗癌药物:奈拉替尼、威尼托克拉
6、抗痛风:秋水仙碱
7、抗组胺药:特非那定
8、抗精神病药物/安定药物:氯氮平、鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平
9、良性前列腺增生药品:西洛多辛
10、心血管药物:依普利酮、伊伐布雷定
11、麦角衍生物:二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱
12、胃肠动力药:西沙必利
13、免疫抑制剂:voclosporin
14、脂质改性剂:
a、HMG Co-A还原酶抑制剂:洛伐他汀、辛伐他汀
b、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂:洛米他匹德
15、偏头痛药品:依来曲坦
16、PDE5抑制剂:阿伐那非、西地那非、他达拉非、伐地那非
17、镇静/催眠药物:氯拉泽帕特、地西泮、艾司唑仑、氟拉西泮、口服咪达唑仑和三唑仑
18、加压素受体拮抗剂:托伐普坦
作为强效CYP3A诱导剂的药品，其中nirmatlevir/利托那韦血浆浓度显著降低可能与病毒学应答丧失和可能的耐药性相关。
19、抗生素:利福平
20、抗癌药物:阿帕鲁酰胺
21、抗惊厥药:卡马西平、苯巴比妥、苯妥英
22、草药产品:圣约翰麦芽汁(贯叶连翘)
与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险
正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂），或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。
使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。
这些药物相互作用可能导致：
有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。
随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。
本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。
禁止与奈玛特韦 /利托那韦联用的药品（见禁忌）。在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。
严重肾损伤：
没有关于严重肾功能损伤患者（包括 ESRD 患者）的临床数据。根据药代动力学数据，在严重肾功能损伤患者中使用本品可能会导致过度暴露，并产生潜在毒性。
在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。因此，本品不应用于严重肾功能损伤（eGFR<30 mL/min，包括血液透析下的 ESRD 患者）的患者。
严重肝损伤：
目前尚无严重肝损伤患者的药代动力学和临床数据。因此，本品不应用于严重肝损伤的患者。
肝脏毒性:
接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。
出现HIV-1耐药的风险：
HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用奈玛特韦和利托那韦，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。
辅料
奈玛特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。
奈玛特韦片和利托那韦片每片钠含量低于 1 mmol （23 mg），即基本上“无钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响：
目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。
在经实验室确诊新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的非住院成人受试者中进行的 II/ III期、随机、双盲、安慰剂对照的 C4671005 研究（EPIC-HR 研究）中，共 2,224 例有高风险进展为重症的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成人受试者，接受了至少一剂本品（奈玛特韦/利托那韦 300 mg/100 mg，n=1,109）或安慰剂（n= 1,115）给药。研究药物每 12 小时服用一次，持续 5 天。
表 1 按照系统器官分类和出现频率列出了这些不良反应。频率定义如下：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 到 < 1/10）、偶见（≥1/1,000 到 < 1/100）、罕见（≥1/10,000 到 < 1/1,000）以及未知（无法从目前的数据中估计）。
表 1： 本品的不良反应
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系统器官分类 |
常见 |
偶见 |
罕见 |
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胃肠系统疾病 |
腹泻 |
消化不良、胃食管 反流病、呕吐 |
阿弗他溃疡、结肠炎、口干、 粪便松软 |
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全身性疾病及给药部位各种反应 |
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胸部不适 |
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代谢及营养类疾病 |
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食欲减退 |
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各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 |
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肌痛 |
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各类神经系统疾病 |
味觉倒错 |
头晕 |
头痛、嗅觉异常 |
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精神病类 |
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焦虑 |
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呼吸系统、胸及纵隔疾病 |
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呼吸困难、呃逆、口咽疼痛 |
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皮肤及皮下组织类疾病 |
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斑丘疹、皮肤剥脱 |
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各类检查 |
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丙氨酸氨基转移 酶（ALT）升高、 天门冬氨酸氨基 转移酶（AST）升 高 |
血促甲状腺激素（TSH）降低 |
1、孕妇及哺乳期妇女用药
1）有生育潜能的女性
尚无妊娠期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后 7 天应避免怀孕。
利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在本品治疗期间以及停用本品后的一个月经周期内使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法。
2）妊娠
没有关于妊娠女性使用本品的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。
在大鼠或兔胚胎-胎仔发育毒性研究中检测的任何剂量水平下，奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响。
大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性。
3）哺乳期
目前尚无哺乳期使用本品的数据。
尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中，关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应停止哺乳。
4）生育力
尚无关于本品或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。
奈玛特韦和利托那韦，单独进行试验，对大鼠生育力均未见影响。
2、儿童用药
本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。
3、老年用药
参考成人用药。目前不建议对老年患者进行剂量调整。
在 EPIC-HR 研究中接受本品治疗的 1109 例患者中，140 例(12.62%)为 65 岁及以上。
密封，不超过 25℃保存。
请勿冷藏或冷冻。
12个月
Pfizer（美国辉瑞）
Paxlovid的疗效基于EPIC-HR的中期分析和最终支持分析，EPIC-HR是一项2/3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，对象为非住院、有症状且实验室确诊为新型冠状病毒感染的成年受试者。符合条件的受试者年龄为18岁及以上，具有下列至少1项严重疾病进展风险因素:糖尿病、超重(身体质量指数> 25)、慢性肺部疾病(包括哮喘)、慢性肾病、当前吸烟者、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、心血管疾病、高血压、镰状细胞病、神经发育障碍、活动期癌症、医学相关的技术依赖性，或年龄在60岁及以上，不考虑合并症。新冠肺炎症状发作≤ 5天的受试者包括在研究中。本研究排除了既往有新冠肺炎感染或疫苗接种史的个体。
参与者按1:1的比例随机分配，每12小时口服帕罗西汀(nirmatlevir 300mg/利托那韦100 mg)或安慰剂，为期5天。主要疗效终点是至第28天因任何原因导致的新冠肺炎相关住院或死亡的参与者比例。分析在改良意向治疗(mITT)分析集[所有出现症状≤ 3天且在基线时未接受或预计将接受新冠肺炎治疗性单克隆抗体(mAb)治疗的治疗对象]、mITT1分析集(所有出现症状≤ 5天且在基线时未接受或预计将接受新冠肺炎治疗性mAb治疗的治疗对象)和mITT2分析集(所有出现症状的治疗对象)中进行≤ 5天)。
共有2246名受试者被随机分配接受帕罗西汀或安慰剂治疗。基线时，平均年龄为46岁，13%的受试者年龄为65岁及以上(3%为75岁及以上)；51%为男性；72%为白人，5%为黑人，14%为亚裔；45%为西班牙裔或拉丁裔；66%的受试者在研究治疗开始前≤ 3天出现症状；81%的受试者身体质量指数值> 25 kg/m2 (37%的受试者身体质量指数值> 30kg/m2)；糖尿病占12%；不到1%的研究人群有免疫缺陷，47%的受试者在基线时为血清学阴性，51%为血清学阳性。平均(SD)基线病毒载量为4.63 log10拷贝/mL(2.87)；26%的受试者基线病毒载量> 10^7(copies/ml)；在随机分配时，6.2%的受试者接受或预期接受新冠肺炎治疗性mAb治疗，并被排除出mITT和mITT1分析。两个治疗组的主要新型冠状病毒变异体为Delta (98%)，主要为clade 21J(基于中期分析)。
Paxlovid组和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征是平衡的。
主要疗效的确定是基于对mITT人群中774名受试者的计划中期分析。当对多样性进行调整时，未调整的95% CI(-9.0%，-3.6%)和95% CI(-10.61%，-2.02%)的估计风险降低为-6.3%。双侧p值< 0.0001，双侧显著性水平为0.002。
表3:在基线时未接受新冠肺炎单克隆抗体治疗的症状出现后5天内服用新冠肺炎的非住院成人的疗效结果(mITT1分析集)
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Paxlovid (N=1，039) |
安慰剂 (N=1，046) |
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至第28天因任何原因导致的新冠肺炎相关住院或死亡 |
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n (%) 相对于安慰剂的减少量[95% CI]，% |
8 (0.8%) -5.62 (-7.21, -4.03) |
66 (6.3%) |
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至第28天的全因死亡率，% |
0 |
12 (1.1%) |
a.使用Kaplan-Meier法计算了每个治疗组截至第28天的住院或死亡参与者的估计累积比例，其中在研究中止时对截至第28天无住院和死亡状态的受试者进行了审查。
在症状出现后3天内给药的参与者中，估计风险降低为-5.8%，95% CI为(-7.8%，-3.8%)；在症状出现后> 3天给药的mITT1亚组参与者中，估计风险降低为-5.2%，95% CI为(-7.9%，-2.5%)。
在最终的mITT和mITT2分析人群中观察到了一致的结果。总数为mITT分析人群中包括1，379名受试者。Paxlovid组的事件发生率为5/697 (0.72%)，安慰剂组为44/682 (6.45)。
表4:有症状且严重疾病进展风险增加的成年人至第28天的新冠肺炎病进展(住院或死亡)；mITT1分析集
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Paxlovid 300 mg/100 mg |
安慰剂 |
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患者人数 |
N=1，039 |
N=1，046 |
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血清学阴性 |
n=487 |
n=505 |
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住院或死亡患者a (%) |
7 (1.4%) |
58 (11.5%) |
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28天以上估计比例[95% CI]，% |
1.47 (0.70, 3.05) |
11.71 (9.18, 14.89) |
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相对于安慰剂的减少量[95% CI] |
-10.25 (-13.28, -7.21) |
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p值 |
p<0.0001 |
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血清学阳性 |
n=540 |
n=528 |
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住院或死亡患者a (%) |
1 (0.2%) |
8 (1.5%) |
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28天以上估计比例[95% CI]，% |
0.19 (0.03, 1.31) |
1.52 (0.76, 3.02) |
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相对于安慰剂的减少量[95% CI] |
-1.34 (-2.45, -0.23) |
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p值 |
p=0.0180 |
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如果针对S或N病毒蛋白的宿主抗体的血清学免疫测定结果为阳性，则定义为血清阳性。
给出了2个治疗组的比例差异及其基于数据正态逼近的95%置信区间。
a.因任何原因导致的新冠肺炎相关住院或死亡。
mITT1的疗效结果在包括年龄(≥ 65岁)和身体质量指数(身体质量指数> 25岁和身体质量指数> 30岁)以及糖尿病在内的各亚组参与者中一致。
用法用量
口服。本品可与食物同服，也可不与食物同服。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。
本品为奈玛特韦片与利托那韦片的组合包装。奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。
剂量
推荐剂量为奈玛特韦 300 mg（150 mg×2 片）联用利托那韦 100 mg（100 mg×1 片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重 COVID-19 需要住院，也建议完成 5 天的治疗。
如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的 8 小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果患者漏服且超过 8 小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。
1、常见的副作用：可能影响多达十分之一的人
腹泻、呕吐、恶心、味觉改变、头痛
2、不常见副作用：可能影响多达1/100人
过敏反应(如瘙痒或皮疹)、-腹痛
3、罕见副作用：可能影响多达1/1000人
a、严重过敏反应，称为“过敏反应”(如舌、嘴、脸肿胀、吞咽或呼吸困难、喉咙发紧或声音嘶哑)
b、普遍感到不适
警告和注意事项
与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险
正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂），或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。
使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。
这些药物相互作用可能导致：
有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。
随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。
本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。
禁止与奈玛特韦 /利托那韦联用的药品（见禁忌）。在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。
严重肾损伤：
没有关于严重肾功能损伤患者（包括 ESRD 患者）的临床数据。根据药代动力学数据，在严重肾功能损伤患者中使用本品可能会导致过度暴露，并产生潜在毒性。
在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。因此，本品不应用于严重肾功能损伤（eGFR<30 mL/min，包括血液透析下的 ESRD 患者）的患者。
严重肝损伤：
目前尚无严重肝损伤患者的药代动力学和临床数据。因此，本品不应用于严重肝损伤的患者。
肝脏毒性:
接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。
出现HIV-1耐药的风险：
HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用奈玛特韦和利托那韦，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。
辅料
奈玛特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。
奈玛特韦片和利托那韦片每片钠含量低于 1 mmol （23 mg），即基本上“无钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响：
目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。
莫诺拉韦(molnupiravir)
恩赛特韦(Ensitrelvir)
莫努匹韦/莫诺拉韦/莫那比拉韦(molnupiravir)
奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid)
恩适得(Evusheld)
19153135117
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