通用名：fedratinib
商品名：Inrebic
全部名称：菲达替尼，菲卓替尼，fedratinib，Inrebic，Inrebic Hartkapseln
Inrebic适用于治疗患有原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症骨髓纤维化的成年患者的疾病相关脾肿大或症状，这些患者是Janus相关激酶(JAK)抑制剂初治或已接受鲁索替尼治疗的患者。
1、剂量
接受ruxolitinib治疗的患者，在开始使用Inrebic治疗之前，必须根据ruxolitinib处方信息逐渐减量并停用ruxolitinib。
应在开始使用Inrebic治疗前、治疗期间定期和根据临床指示进行硫胺素（维生素B1）水平、全血细胞计数、肝功能检测、淀粉酶/脂肪酶、血尿素氮(BUN)和肌酐的基线测试。硫胺素缺乏患者不应开始 Inrebic 治疗，直到硫胺素水平得到纠正。对于基线血小板计数低于50x109/L且ANC<1.0x109/L 的患者，不建议开始使用Inrebic治疗。
建议在治疗的前8周根据当地惯例使用预防性止吐药，然后根据临床指示继续使用。Inrebic与高脂肪餐一起给药可能会降低恶心和呕吐的发生率。
Inrebic的推荐剂量为400毫克，每天一次。
只要患者获得临床益处，就可以继续治疗。对于血液学和非血液学毒性，应考虑剂量调整（表1）。不能耐受每日200mg剂量的患者应停用Inrebic。
如果错过剂量，则应在第二天服用下一个预定剂量。不应服用额外的胶囊来弥补错过的剂量。
2、剂量调整
血液学毒性、非血液学毒性和韦尼克脑病(WE)治疗的剂量调整见表1。
1）硫胺素水平的剂量管理
在治疗开始前和治疗期间，如果硫胺素水平低，则应补充。在治疗期间，应定期评估硫胺素水平（例如，前3个月每月一次，之后每3个月一次）并根据临床指示。
2）伴随使用强CYP3A4抑制剂的剂量调整
如果无法避免同时使用强效CYP3A4抑制剂，则Inrebic的剂量应减少至200mg。应仔细监测患者（例如至少每周一次）以确保安全。
在停止与强效CYP3A4抑制剂共同给药的情况下，应在停用CYP3A4抑制剂后的前两周内将Inrebic 剂量增加至300mg每天一次，然后在耐受情况下每天一次增加400mg。根据对Inrebic相关安全性和有效性的监测，应根据需要进行额外的剂量调整。
3）剂量重新递增
如果因Inrebic引起的导致剂量减少的不良反应通过有效管理得到控制并且毒性得到解决至少28天，则剂量水平可能会重新增加到每月更高的一个剂量水平，直至原始剂量水平.如果剂量减少是由于4级非血液学毒性、≥3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)或总胆红素升高，或4级血液学毒性再次发生，则不建议重新增加剂量.
表1：Wernicke脑病的血液学、非血液学治疗新出现的毒性和管理的剂量减少
a、血液学毒性，剂量减少
3级血小板减少症伴活动性出血（血小板计数 <50x109/L）或4级血小板减少症（血小板计数 <25x109/L） 中断Inrebic剂量，直到解决至≤2级（血小板计数<75x109/L）或基线。以低于最后一次给予的剂量每以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。
4级中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数[ANC]<0.5x109/L） 中断Inrebic剂量直到解决为≤2级（ANC<（ANC<1.5x109/L）或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 粒细胞生长因子可根据医生的判断使用。
3级及以上贫血，需要输血（血红蛋白水平<8.0g/dL） 中断Inrebic剂量，直到解决至≤2级（血红蛋白水平<10.0g/dL）或基线。以低于最后一次给予的剂量每天00mg重新开始剂量。
4级血液学毒性复发 根据医生的判断停用Inrebic。
b、无血液学毒性，剂量减少
≥3级恶心、呕吐或腹泻48小时内对支持措施无反应。 中断Inrebic剂量直到解决为≤1级或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。
≥3级ALT/AST（>5.0至20.0x正常上限[ULN]）或胆红素（>3.0至10.0ULN） 中断Inrebic剂量直到解决为≤1级（AST/ALT（> ULN-3.0xULN）或胆红素（>ULN-1.5xULN））或基 线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。
在剂量减少后至少3个月内每2周监测一次ALT、AST和胆红素（总和直接）。如果再次发生3级或更高级别的升高，请停止使用Inrebic治疗。
≥3级淀粉酶/脂肪酶（> 2.0至5.0 xULN） 中断Inrebic剂量，直到解决到1级 (>ULN-1.5xULN) 或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。
在剂量减少后至少3个月内每2周监测一次淀粉酶/脂肪酶。如果再次发生3级或更高级别的升高，请停止使用Inrebic治疗。
≥3级其他非血液学毒性 中断Inrebic剂量直到解决为≤1级或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。
c、硫胺素水平和韦尼克脑病的管理，剂量减少
对于硫胺素水平 < 正常范围（74 至222nmol/L）*但≥30nmol/L且没有WE的体征或症状。 中断Inrebic治疗。每天服用100毫克口服硫胺素， 直到硫胺素水平恢复到正常范围*当硫胺素水平在 正常范围内时，考虑重新开始Inrebic治疗*。
对于硫胺素水平<30nmol/L且没有WE的体征或症状。 中断Inrebic治疗。用治疗剂量的肠胃外硫胺素开始治疗，直到硫胺素水平恢复到正常范围*。当硫 胺素水平在正常范围内时，考虑重新开始Inrebic治疗*。
对于WE的体征或症状，无论硫胺素水平如何。 停止Inrebic治疗并立即以治疗剂量给予肠胃外硫胺素。
*正常的硫胺素范围可能因实验室使用的方法而异。
给药方法
Inrebic用于口服。不应打开、破碎或咀嚼胶囊。它们应该整片吞服，最好用水吞服，可以与食物一起服用，也可以不服用。与高脂肪餐一起服用可能会减少恶心和呕吐的发生率，因此建议与食物一起服用。
胶囊：100mg
最常见不良反应（≥20%）有腹泻、恶心、贫血和呕吐。
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
怀孕。
（1）贫血和血小板减少症：减少剂量、停药或输血。
（2）胃肠道毒性：若患者出现严重腹泻、恶心或呕吐，则减少剂量或停药。推荐给予预防性止吐药和止泻药物治疗。
（3）肝毒性：减少剂量或停药。
（4）淀粉酶和脂肪酶升高：减少剂量或停药。
常温下保存，注意防潮。
Fedratinib是一种激酶抑制剂，对野生型和突变激活的Janus相关激酶2(JAK2)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)具有活性。Fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂，对JAK2的抑制活性高于家族成员JAK1、JAK3和TYK2。Fedratinib减少JAK2介导的信号转导和转录激活因子(STAT3/5)蛋白的磷酸化，在体外和体内抑制恶性细胞增殖。
一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验（JAKARTA）对该药的疗效进行了研究，该试验纳入了289例伴有脾大的中度-2或高危MF，真性红细胞增多症后MF，或原发性血小板增多症后MF患者。患者被随机分为两组，试验组给予菲卓替尼500mg（97例）和400mg（96例），1次/天；对照组给予同样剂量的安慰剂。给药至少6个周期。
主要疗效结果为在第6周期结束时通过MRI或CT测量脾脏体积减小≥35%（与基线比较）的患者比例，并在4周后进行随访。在使用菲卓替尼推荐剂量（400 mg）治疗的96名患者中，35名（37％）患者脾脏体积减小≥35％，而安慰剂组仅有1例（p<0.0001）。菲卓替尼400mg试验组中，脾脏中位持续缓解时间为18.2个月。此外，40％接受400mg治疗的患者骨髓纤维化相关症状减少≥50％，而接受安慰剂治疗的患者中仅有9％。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f0f55a2a-4e0c-4cba-8571-03e1424486d7/spl-doc?hl=Inrebic
伊布替尼（ibrutinib）是一种有效的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，适应症于：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病CLL/SLL、套细胞淋巴瘤MCL、弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL中的ABC（非生发中心）型、边缘区淋巴瘤MZL、华氏巨球蛋白血症WM等等。
美国首先发起了伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期临床试验，共纳入56例患者，其中包括MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）及Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。
试验数据显示，伊布替尼治疗多种B细胞NHL均有效，特别是对于MCL患者疗效显著。 基于1期试验数据，开展的2期临床试验纳入111例复发/难治MCL患者并给予伊布替尼单药治疗，中位随访15.3个月。
结果显示，患者客观缓解率(ORR)为68%，无进展生存期(PFS)为13.9个月，随着治疗时间的延长，客观缓解率ORR升高。伊布替尼单药治疗难治/复发MCL患者显示出持久疗效，不良反应较轻微。
2022年8月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准依鲁替尼（Ibrutinib）用于治疗1岁以上患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的儿童患者，这些患者在接受1线或多线系统治疗失败后。此次获批的适应症主要针对的是儿童患者，第25周的总体反应率为60%，药物制剂包括胶囊、片剂和口服混悬剂。
1、本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。
2、套细胞淋巴瘤（MCL）:
本品治疗 MCL 的推荐剂量为 560mg（4 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
3、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）:
本品治疗 CLL/SLL 的推荐剂量为 420mg（3 粒 140mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
4、伊布替尼出现不良反应时的剂量调整:
出现任何≥ 3 级非血液学毒性、≥ 3 级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液学毒性时，应中断本品治疗。
待毒性症状消退至 1 级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日 140mg）。
如有需要，可以考虑再减少 140 mg 剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。
5、与 P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整：
1）避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂同时给药，可考虑使用 CYP3A 抑制作用较小的替代药物。
2）不建议合并使用需长期用药的强效 CYP3A 抑制剂（例如，利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、波西普韦、特拉匹韦、奈法唑酮）。
3）短期使用（治疗 7 天或更短时间）强效 CYP3A 抑制剂（例如，抗真菌药和抗生素）时，考虑中断本品治疗，直至不需要再使用 CYP3A 抑制剂。
4）如果必须使用中效 CYP3A 抑制剂（例如，氟康唑、达芦那韦、红霉素、地尔硫卓、阿扎那韦、阿瑞吡坦、安泼那韦、福沙那韦、克唑替尼、伊马替尼、维拉帕米和环丙沙星），应将本品剂量减至 140 mg。
5）患者合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂时，应该更密切地监测本品毒性体征。
6、肝损伤患者用药时的剂量调整：
轻度肝损伤患者（Child-Pugh A 级）的推荐剂量是每天 140 mg（1 粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级和 C 级）应避免使用本品。
7、漏服剂量：
如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
8、特殊人群用药：
1）肝损伤：伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。与肝功能正常的患者相比，轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（ChildPughC 级）肝损伤患者在伊布替尼单次给药后的 AUC 分别增加 2.7 倍、8.2 倍和 9.8 倍。
尚未在 Child-Pugh 评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。
监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。不建议中度或重度肝损伤患者（Child-Pugh B 级和 C 级）服用本品（参见【药代动力学】）。
2）妊娠试验：有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。
3）避孕女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。
4）男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后 3 个月内避免生育。
最常见不良反应（≥20%）有腹泻、恶心、贫血和呕吐。
（1）贫血和血小板减少症：减少剂量、停药或输血。
（2）胃肠道毒性：若患者出现严重腹泻、恶心或呕吐，则减少剂量或停药。推荐给予预防性止吐药和止泻药物治疗。
（3）肝毒性：减少剂量或停药。
（4）淀粉酶和脂肪酶升高：减少剂量或停药。
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