ONC201

别名：TIC10、NSC350625

规格：

170mg*16粒

适应症

适用于儿童和成人H3K27M突变型弥漫性桥脑中线胶质瘤患者。

用法用量

ONC201的RP2D(II期临床推荐剂量)是625mg，每3周一次施药。

ONC201简介

ONC201 (又称TIC10或NSC350625)是一种高效的抗癌分子(仅限临床前期研究)，美国滨州州立大学(PennState University)和滨州赫尔歇医疗中心(Penn State Hershey MedicalCenter)的研究人员，通过筛选NCI的免费分子库得到。通过质谱表征和分子数据库的信息，认定其分子结构为图1结构，并转让给Oncoceutics公司。目前正在由Oncoceutics公司对该分子在多个肿瘤中开展I/II期临床实验。

脑胶质瘤被认为是世界神经外治疗中最棘手的难治性肿瘤之一，目前的标准治疗方式，仍是以外科手术、放疗和化疗为主的综合治疗，但复发率接近100%，五年生存率不足10%。胶质母细胞瘤（GBM）和DIPG（弥漫性桥脑中线胶质瘤）都属于高级别胶质瘤的一种，极具侵袭性，患者临床预后很差。

在脑胶质瘤疾病的治疗过程中，药物治疗起着十分重要的作用。但血脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素降低了脑胶质瘤治疗药物有效浓度，药物耐药性、用药后不良反应等因素也将影响药物疗效。

近年来，国外在脑胶质瘤新药物的临床实验中不断突破重围，攻坚克难，并取得了多项惊人进展。其中，最具代表性的莫过于美国抗肿瘤新药ONC201了。

作用机制

1、肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是一种细胞因子，常在大多数正常组织细胞中表达。TRAIL在免疫细胞中表达对预防肿瘤和转移起着重要作用，它能通过激活死亡受体4和5 (DR4和DR5)而诱导癌症细胞凋亡，而对正常细胞的毒性很小，其在临床试验中作为潜在的抗癌靶点。

2、ONC201作为一种首创新药是由Oncoceutics公司和M.D.安德森癌症研究中心于2015年1月通过联盟而进行临床开发研究。此前已对ONC201进行了大量的临床前研究，试验结果显示ONC201在不对正常细胞造成损害的同时杀灭癌细胞，表现出了巨大的研究前景，这也是ONC201投入血液肿瘤临床试验的前提和基础。目前已有相关学者提出了关于ONC201的两条主要的作用机理：1) TRALL-dependent pathway；2) TRALL-independent pathway (Stress response，应激反应)。

临床试验

目前ONC201仅用于临床试验，在目前的少量临床试验中，表现出显著的治疗效果，但目前总体还在临床试验阶段，且实验样本较少，还需要更大量的临床数据证明其对某些病理和分级以及某些进展期肿瘤的有效率。

早期的临床试验结果表明，这种药物可以杀死癌细胞而不是正常细胞，并且可能对肿瘤中具有特定基因突变的患者有效：H3 K27M突变。这种突变主要发生在脑中线区域（丘脑、脑桥、脊髓）的肿瘤中。大约50-60％的高级别胶质瘤患儿（70-90％患有弥漫性脑桥脑胶质瘤DIPG的儿童）具有H3 K27M突变。大约10％的成人神经胶质瘤具有H3 K27M突变。

1、对于GBM（胶质母细胞瘤）,该药物已经进入II期间实验，且效果喜人，在招募的17名复发且用过贝伐单抗的患者，每3周接收625mg onc201，中位OS为41.6周，且仍然有7名患者存活目前，数据对于高级别胶质瘤还是比较喜人的。

2、对于DIPG(弥漫性脑桥脑胶质瘤),有两名患者家庭取得了超过22个月的生存期。

1、基于临床前模型的剂量为每3周给药：剂量水平(DL)1-125mg；2 -250mg；3-375mg；4-500mg；5- 626mg。

2、ONC201的RP2D(II期临床推荐剂量)是625mg，每3周一次施药。

常见副作用包括：潮热；子宫出血过多、不规则或持续出血（子宫出血）；脱发；对性的兴趣降低；易怒；出汗增多；乳房组织中出现肿块（乳房囊肿）；消化不良；盗汗

血栓栓塞性疾病的风险：与不使用相比，使用含有雌激素和孕激素的药物会增加动脉或静脉血栓栓塞（ATE 或 VTE）的风险。

骨质流失的风险：在一些接受 Ryeqo 治疗的女性中，在治疗开始时骨密度 (BMD) 正常，据报道骨质流失率 > 3-8%。因此，建议在治疗前52 周后进行 DXA 扫描，以验证患者的 BMD 损失程度是否超过了 Ryeqo 治疗的益处。

肾损害：中度或重度肾功能不全患者的 relugolix 暴露量增加，但无需调整剂量。血液透析去除的 relugolix 量未知。

月经出血模式的变化：必须告知患者，使用 Ryeqo 治疗通常会在治疗的前2个月内减少月经量或闭经。

Ryeqo的避孕特性：使用至少 1 个月时，Ryeqo 可提供足够的避孕效果。但是，必须告知有生育能力的女性，停止治疗后排卵会迅速恢复。因此，需要在停止治疗后立即采取替代避孕措施。

子宫肌瘤脱垂或排出：黏膜下子宫肌瘤很常见（15%至20%的子宫肌瘤女性），有些可能通过子宫颈脱垂或被排出，有时会出现子宫出血的短暂恶化。必须告知已有或怀疑患有粘膜下子宫肌瘤的女性在使用 Ryeqo 治疗时会出现子宫肌瘤脱垂或排出的可能性，并且如果在使用 Ryeqo 治疗期间出血症状改善后再次出现严重出血，应联系其医生。

抑郁症：仔细观察有抑郁症病史的女性，如果抑郁症复发到严重程度，则停止使用 Ryeqo。关于 Ryeqo 或其他含有雌二醇和孕激素的产品与抑郁症发作或现有抑郁症恶化之间关系的数据有限。必须建议女性在出现情绪变化和抑郁症状时联系她们的医生，包括在开始治疗后不久。

高血压：尽管据报道服用 Ryeqo 的女性血压略有升高，但临床相关的血压升高很少见。然而，如果在使用 Ryeqo 期间出现持续的临床显著的高血压，则应治疗高血压，并应评估继续治疗的益处。如果停止使用Ryeqo治疗，通过抗高血压治疗可以达到正常血压值，则可以恢复使用。

胆囊疾病：据报道，使用雌激素和孕激素（包括 Ryeqo）会导致胆囊疾病、胆石症和胆囊炎等疾病的发生或恶化，但与Ryeqo治疗相关的证据尚不确定。