通用名：Dinutuximab
商品名：Unituxin
全部名称：地妥昔单抗重组注射剂，Unituxin，Dinutuximab
Unituxin是一种GD2-结合单克隆抗体，与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白介素-2(IL-2)以及13-顺式维甲酸（RA）联用，治疗高危神经母细胞瘤患儿，这些患儿对先前的一线多药、多模式治疗至少有部分反应。
与非格司亭（基因重组）和特司洛伊金（基因重组）联合使用，通常每天注射一次 17.5 mg/m2（体表面积）作为dinutuximab（基因重组），持续10至20小时。
注意：28天定义为一个周期，第1、3、5个周期在第4～7天给药，第2、4、6个周期在第8～11天给药。
17.5毫克/5毫升
最常见不良药物反应(≥ 25%)是疼痛，发热，血小板减少，淋巴细胞减少，输注反应，低血压，低钠血症，谷丙转氨酶增加，贫血，呕吐，腹泻，低钾血症，毛细血管渗漏综合征，中性粒细胞减少，荨麻疹，低白蛋白血症，谷草转氨酶增加，和低钙血症。
最常见严重不良反应(≥ 5%)是感染，输注反应，低钾血症，低血压，疼痛，发热，和毛细血管渗漏综合征。
对dinutuximab过敏反应史
⑴毛细血管渗漏综合征和低血压：治疗期间需要给予预水化和严密监视患者。依赖于严重程度，通过中断，输注速率减慢处理，或永久终止。
⑵感染：中断直至全身感染的解决。
⑶眼神经学疾病：对散大瞳孔对光反射迟钝或其他视觉障碍中断和对复发性眼部疾病或失明永久终止。
⑷骨髓抑制：Unituxin治疗期间监视外周血细胞计数。
⑸电解质异常：密切监视血清电解质。
⑹不典型溶血性尿毒症综合征：永久终止Unituxin和开始支持处理。
⑺胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。
避光
不要摇晃。
避免冷冻并储存在2-8°C。
Dinutuximab是一种抗人双唾液酸神经节苷脂（GD）2的抗体，与神经母细胞瘤细胞等细胞膜上表达的 GD2 结合，具有抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）活性和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。认为该活性抑制肿瘤生长。
在体外，在人外周血单核细胞或中性粒细胞存在的情况下，dinutuximab对人神经母细胞瘤衍生的 SMS-KCN、SMS-LHN和LA-N-1细胞系显示出生长抑制作用。
在SIOPEN试验 (HR-NBL1) 中，所有患者均接受标准诱导和结合自体干细胞救助（ASCR）的高剂量治疗（HDT），局部对照包括对原发肿瘤部位进行手术和放疗，然后使用异维甲酸。实验选取844名符合条件患者进行5年、8年的随访。结果表明，接受dinutuximab治疗的患者的五年无事件生存率 (EFS) 为57%，而历史对照组为42%(p<0.01)，五年总生存率(OS) 率分别为64%与50%( p≤0.0001)。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/d66bdf0d-9d65-45de-ae5b-a58617c27492/spl-doc?hl=Unituxin
在两项开放性、单臂试验（研究201和研究12-230）中评价了本品联合 GM-CSF 治疗骨或骨髓疾病难治或复发的高危神经母细胞瘤患者的疗效。
研究201
在研究 201(NCT03363373) 中评价了本品联合 GM-CSF 的疗效，这是一项多中心、开放性、单组试验，在既往治疗后显示部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的骨或骨髓难治性或复发性高危神经母细胞瘤患者亚群中进行。排除疾病进展的患者。所有患者在入组前均接受至少一种全身性治疗，以治疗骨或骨髓以外的疾病。患者接受 DANYELZA 9 mg/kg/周期给药，在每个周期的第1、3和5天分3次静脉输注3 mg/kg。患者在第-4天至第0天接受250 µg/m 2/天 GM-CSF 皮下给药，在第1天至第5天接受500 µg/m 2/天 GM-CSF 皮下给药。允许对原发部位进行预先计划的放疗。
主要疗效结局指标是根据修订的国际神经母细胞瘤缓解标准 (INRC)，通过独立病理学和影像学审查确定并经至少一次后续评估证实的总缓解率 (ORR)。其他疗效结局指标为缓解持续时间 (DOR)。
在纳入疗效分析的22例患者中，64%为难治性疾病，36%为复发性疾病；中位年龄为5岁（范围3-10岁），59%为男性；45%为白人，50%为亚裔，5%为黑人。14%的患者存在 MYCN 扩增，86%的患者在诊断时为国际神经母细胞瘤分期系统 (INSS)4 期。疾病部位仅包括59%的骨、9%的骨髓和32%的两者。既往治疗包括手术 (91%)、化疗 (95%)、放疗 (36%)、自体干细胞移植 (ASCT)(18%) 和抗 GD2 抗体治疗 (18%)。
研究201的疗效结果见表1。
表1.研究201的疗效结果
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DANYZELA + GM-CSF(n = 22) |
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总缓解率 a(95%CI) |
45% (24%, 68%) |
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完全缓解率 |
36% |
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部分缓解率 |
9% |
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缓解持续时间 |
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中位数 (95%CI)，月 |
6.2 (4.9, NE) |
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DOR≥6个月的缓解者 |
30% |
CI = 置信区间NE：不可估计。
a 根据修订的INRC(2017)，总缓解率定义为经至少一次后续评估证实的完全或部分缓解。在骨、骨髓或骨和骨髓中均观察到缓解。
在既往接受过抗 GD2 抗体治疗的患者亚组 (n = 4) 中进行的探索性分析中，1例患者证实完全缓解，无患者证实部分缓解。
研究12-230
在研究 12-230(NCT01757626) 中评价了本品联合 GM-CSF 的疗效，这是一项单中心、开放性、单组试验，在既往治疗后达到部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危神经母细胞瘤患者亚群中开展。排除疾病进展的患者。所有患者在入组前均接受至少一种全身性治疗，以治疗骨或骨髓以外的疾病。要求患者每次输注至少接受1剂 3 mg/kg 或以上剂量的本品，并根据修订版 INRC 的独立审查，在基线时有可评价的疾病。
患者在每个周期的第1周接受 DANYELZA 9 mg/kg/周期3次单独静脉输注3 mg/kg（第1、3和5天）。患者在研究日接受GM-CSF 250 µg/m 2/天皮下给药
第1-5天-4至0和500 µg/m 2/天。根据研究者的判断，允许对非靶骨病灶和软组织病灶进行放疗；缓解评估不包括接受放疗的部位。主要疗效结局指标为总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，由独立病理学和影像学审查根据修订的 INRC 确定，并经至少一次后续评估证实。
在纳入疗效分析的38例患者中，55%患有复发性神经母细胞瘤，45%患有难治性疾病；50%为男性，中位年龄为5岁（范围2-23岁），74%为白人，8%为亚裔，5%为黑人，5%为美洲原住民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3%为其他人种，5%不可用。16%的患者存在 MYCN 扩增，大多数患者为国际神经母细胞瘤分期系统 (INSS)4 期 (95%)。50%的患者仅累及骨骼，11%仅累及骨髓，39%同时累及骨髓。既往治疗包括手术 (100%)、化疗 (100%)、放疗 (47%)、自体干细胞移植 (ASCT)(42%) 和抗 GD2 抗体治疗 (58%)。
疗效结果见表2。
表2.研究12-230的疗效结果
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本品与GM-CSF(n = 38) |
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总缓解率 a(95%CI) |
34% (20%, 51%) |
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完全缓解率 |
26% |
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部分缓解率 |
8% |
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缓解持续时间 |
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DOR≥6个月的缓解者 |
23% |
CI = 置信区间
a 根据修订的INRC(2017)，总缓解率定义为经至少一次后续评估证实的完全或部分缓解。在骨、骨髓或骨和骨髓中均观察到缓解。
在既往接受过抗 GD2 抗体治疗的患者子集 (n = 22) 的探索性分析中，ORR为18%(95%CI 5%，40%)，无患者记录缓解≥6个月。
最常见不良药物反应(≥ 25%)是疼痛，发热，血小板减少，淋巴细胞减少，输注反应，低血压，低钠血症，谷丙转氨酶增加，贫血，呕吐，腹泻，低钾血症，毛细血管渗漏综合征，中性粒细胞减少，荨麻疹，低白蛋白血症，谷草转氨酶增加，和低钙血症。
最常见严重不良反应(≥ 5%)是感染，输注反应，低钾血症，低血压，疼痛，发热，和毛细血管渗漏综合征。
⑴毛细血管渗漏综合征和低血压：治疗期间需要给予预水化和严密监视患者。依赖于严重程度，通过中断，输注速率减慢处理，或永久终止。
⑵感染：中断直至全身感染的解决。
⑶眼神经学疾病：对散大瞳孔对光反射迟钝或其他视觉障碍中断和对复发性眼部疾病或失明永久终止。
⑷骨髓抑制：Unituxin治疗期间监视外周血细胞计数。
⑸电解质异常：密切监视血清电解质。
⑹不典型溶血性尿毒症综合征：永久终止Unituxin和开始支持处理。
⑺胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。
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