通用名称：西罗莫司白蛋白
商品名称：Fyarro
英文名称：sirolimus protein-bound particles for injectable suspension
中文名称：西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒注射液
全部名称：西罗莫司白蛋白、Fyarro
FYARRO(西罗莫司白蛋白)适用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤 (PEComa) 成人患者。
注射用混悬液：白色至黄色、无菌冻干粉末，含 100 mg 西罗莫司，配制为白蛋白结合颗粒，装于单剂量小瓶中复溶。
1、推荐剂量
西罗莫司白蛋白(Fyarro)的推荐剂量为100 mg/m 2，在每个21天周期的第1天和第8天静脉输注30 min，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
2、针对不良反应的剂量调整
表1：建议因不良反应降低 FYARRO 剂量
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剂量减少 |
剂量 |
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首次剂量降低 |
75 mg/m 2（相对于 100 mg/m 2 降低25%） |
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第二次剂量降低 |
56 mg/m 2（较 75 mg/m 2 降低25%） |
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第三次剂量降低* |
45 mg/m 2（较 56 mg/m 2 降低20%） |
表2：不良反应的推荐 FYARRO 剂量调整
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不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
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口腔炎 [参见警告和注意事项 (5.1)] |
2级或3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 首次出现时以相同剂量重新开始给药。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
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贫血 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至 Hb ≥8 g/dL。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
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≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至 Hb ≥8 g/dL。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
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血小板减少症 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至血小板计数 > 100 × 10 9/L。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
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≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至血小板计数 > 100 × 10 9/L。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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中性粒细胞减少症 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2-3级 |
· 暂停 FYARRO 直至中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10 9/L。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
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4级 |
· 暂停 FYARRO 直至中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10 9/L。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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感染 [参见警告和注意事项 (5.3)] |
3级 |
· 暂停 FYARRO 直至消退。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
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4级 |
· 暂停 FYARRO 直至消退。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗或永久停用FYARRO。 |
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低钾血症 [参见警告和注意事项 (5.4)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
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高血糖症 [参见警告和注意事项 (5.5)] |
≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤2级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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间质性肺病/非 感染性肺炎 [参见警告和注意事项 (5.6)] |
2级 |
· 停用 FYARRO 最多3周，直至≤1级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果3周内未消退至≤1级，则永久停用FYARRO。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
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≥3级 |
· 永久停用FYARRO。 |
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不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
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出血 [参见警告和注意事项 (5.7)] |
2-3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以降低后的剂量恢复给药。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
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4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
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其他不良反应 [参见不良反应 (6.1)] |
3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
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4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
3、与 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂和诱导剂合并使用时的剂量调整
当与中效或弱效细胞色素 P-450 3A4(CYP3A4) 抑制剂伴随使用时，将 FYARRO 的剂量降低至56 mg/m 2。避免与强效 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和诱导剂以及葡萄柚和葡萄柚汁合并使用 。
4、肝损害患者
轻度或中度肝损害患者的 FYARRO 推荐剂量调整见表3 [见特殊人群用药]。密切监测肝损害患者是否出现毒性增加。重度肝损害患者应避免使用 [见特殊人群用药]。
表3：轻度或中度肝损害患者的FYARRO推荐剂量
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肝损害（基于 NCI 标准） |
剂量 |
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轻度（总胆红素≤ULN，AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5×ULN，任何AST） |
75 mg/m 2 |
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中度（总胆红素 > 1.5-3.0×ULN，任何AST） |
56 mg/m 2 |
西罗莫司白蛋白(Fyarro)是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。
西罗莫司白蛋白(Fyarro)为无菌冻干粉末，使用前复溶。
制备：
1、在无菌条件下，通过注射20 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 复溶各小瓶。
2、使用无菌注射器在至少 1 min 内缓慢注射20 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP)，使溶液流向小瓶内壁。
3、请勿将0.9%氯化钠注射液 (USP) 直接注射到外观呈块状的冻干粉末上，因为这会导致起泡。
4、注射完成后，将小瓶静置至少5 min，以确保冻干粉适当润湿。
5、轻轻涡旋和/或缓慢倒置药瓶至少2 min，直至粉末完全溶解。避免振摇小瓶，以防止产生泡沫。
6、如果出现起泡或结块，将混悬液静置至少15 min，直至泡沫消退。如果1小时后出现起泡或结块，请勿使用复溶混悬液。
1）每毫升复溶制剂将含有 5 mg 西罗莫司。
2）复溶混悬液应呈乳白色且均匀，无可见异物。如果可见微粒或沉降物，应再次轻轻倒置小瓶，以确保使用前完全重悬。如果观察到沉淀，丢弃复溶混悬液。丢弃任何未使用部分。
7、将计算剂量所需体积的西罗莫司白蛋白(Fyarro)转移至空的无菌 PVC 或聚烯烃输液袋中，无需进一步稀释即可给药。
使用含有硅油作为润滑剂的医疗器械（例如，注射器和静脉输液袋）复溶和给予西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能导致形成蛋白质链。
给药前目视检查输液袋中复溶的西罗莫司白蛋白(Fyarro)混悬液。如果观察到不溶性微粒、蛋白质链或变色，则丢弃复溶混悬液。
给药：
复溶的西罗莫司白蛋白(Fyarro)混悬液在 30 min 内静脉给药。
最常见的不良反应 (≥30%) ：
1、口腔炎（27例，79%）、疲乏和皮疹（各23例，68%）
2、感染（20例，59%）、恶心和水肿（各17例，50%）
3、腹泻、肌肉骨骼疼痛和体重下降（各16例，47%）、食欲下降（15例，44%）
4、咳嗽（12例，35%）以及呕吐和味觉障碍（各11例，32%）
1、口腔炎
79%接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者发生口腔炎，包括口腔溃疡和口腔粘膜炎，其中18%为3级。口腔炎最常在治疗8周内首次报告。根据不良反应的严重程度，暂停给药、以降低后的剂量重新开始给药或永久停用西罗莫司白蛋白(Fyarro)。
2、骨髓抑制
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起骨髓抑制，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。68%的患者发生贫血；6%为3级。各有35%的患者发生血小板减少和中性粒细胞减少。
3、感染
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起感染。59%的患者发生尿路感染 (UTI)、上呼吸道感染和鼻窦炎等感染。12%的患者发生3级感染，包括UTI、肺炎、皮肤和腹部感染各1例。监测患者是否出现感染，包括机会性感染。
4、低钾血症
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起低钾血症，44%的患者发生低钾血症。
5、高血糖症
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起高血糖症。接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者中有12%发生高血糖症，均为3级事件。开始西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗前监测空腹血清葡萄糖。
6、间质性肺病/非感染性肺炎
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。
7、出血
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起严重且有时致命的出血。
8、过敏反应
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起过敏反应：过敏性、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎。
9、胚胎毒性
孕妇使用西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能会对胎儿造成危害。
10、男性不育
在接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者中可能观察到无精子症或少精子症。
11、与活疫苗相关的免疫接种和风险
西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗期间的免疫接种可能无效。
12、人血白蛋白传播感染性病原体的风险
西罗莫司白蛋白(Fyarro)含有人白蛋白，一种人血衍生物。由于有效的供体筛查和产品生产工艺，人血白蛋白传播病毒性疾病的风险很小。
1、妊娠
基于动物研究和作用机制，孕妇使用西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能会对胎儿造成危害。
2、哺乳
由于西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，建议女性在西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗期间和末次给药后2周内不要哺乳。
3、有生育能力的女性和男性
1）孕妇使用西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能会对胎儿造成危害。
2）开始 FYARRO 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。
3）建议有生育能力的女性在 FYARRO 治疗期间和末次给药后12周内采取有效的避孕措施。
4）建议有生育能力女性伴侣的男性在 FYARRO 治疗期间和末次给药后12周内采取有效的避孕措施。
4、儿童用药
尚未确定西罗莫司白蛋白(Fyarro)在儿科患者中的安全性和疗效。
5、老年患者用药
西罗莫司白蛋白(Fyarro)的临床研究未纳入足够数量的年龄患者65岁及以上，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
6、肝损害
不建议重度肝损害患者使用FYARRO。轻度或中度肝损害患者应降低西罗莫司白蛋白(Fyarro)剂量。
对西罗莫司、其他雷帕霉素衍生物或白蛋白有重度超敏反应史的患者禁用西罗莫司白蛋白(Fyarro)。
其他药物对 FYARRO 的影响
CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂或诱导剂
CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂可能增加西罗莫司浓度，这可能增加 FYARRO 不良反应的风险。CYP3A4和/或 P-gp 诱导剂可能降低西罗莫司浓度，从而降低 FYARRO 的有效性。
1、强效 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂或诱导剂：避免 FYARRO 与强效 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂或强效 CYP3A4 和/或 P-gp 诱导剂合并使用 [参见用法用量]。
2、葡萄柚或葡萄柚汁：避免 FYARRO 与葡萄柚或葡萄柚汁同时使用。
3、中效或弱效 CYP3A4 抑制剂：当与中效或弱效 CYP3A4 抑制剂合并使用时，减少 FYARRO 的剂量 [参见用法用量]。
4、中效或弱效 CYP3A4 诱导剂：使用 FYARRO 可能导致有效性降低。
本品的主要成分为西罗莫司
白色至黄色的无菌冻干粉
储存在温度为2°C-8°C[USP冷藏温度](36°F-46°F)条件下。
保存在原包装中，避光保存。
Aadi Bioscience公司
在 AMPECT(NCT02494570) 中评估了 FYARRO 的疗效，AMPECT是一项在31例局部晚期不可切除或转移性恶性 PEComa 患者中开展的多中心、单组临床试验。
疗效结果总结见下表。
FYARRO的疗效结果
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疗效终点 |
FYARRO(N = 31) |
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总缓解率 (95%CI) * |
39% (22%, 58%) |
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缓解持续时间 (DOR) |
(N = 12) |
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中位数 (95%CI)（月） |
未报告 (6.5，NE) |
|
范围（月） |
5.6, 55.5 + |
|
持续时间≥6个月的患者百分比 |
92% |
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持续时间≥12个月的患者百分比 |
67% |
|
持续时间≥24个月的患者百分比 |
58% |
1、推荐剂量
西罗莫司白蛋白(Fyarro)的推荐剂量为100 mg/m 2，在每个21天周期的第1天和第8天静脉输注30 min，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
2、针对不良反应的剂量调整
表1：建议因不良反应降低 FYARRO 剂量
|
剂量减少 |
剂量 |
|
首次剂量降低 |
75 mg/m 2（相对于 100 mg/m 2 降低25%） |
|
第二次剂量降低 |
56 mg/m 2（较 75 mg/m 2 降低25%） |
|
第三次剂量降低* |
45 mg/m 2（较 56 mg/m 2 降低20%） |
*3次减量后无法耐受 FYARRO 的患者永久停用FYARRO。
表2：不良反应的推荐 FYARRO 剂量调整
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不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
|
口腔炎 [参见警告和注意事项 (5.1)] |
2级或3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 首次出现时以相同剂量重新开始给药。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
|
|
贫血 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至 Hb ≥8 g/dL。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
|
≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至 Hb ≥8 g/dL。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
|
血小板减少症 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至血小板计数 > 100 × 10 9/L。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
|
≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至血小板计数 > 100 × 10 9/L。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
|
中性粒细胞减少症 [参见警告和注意事项 (5.2)] |
2-3级 |
· 暂停 FYARRO 直至中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10 9/L。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 |
|
4级 |
· 暂停 FYARRO 直至中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10 9/L。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
|
感染 [参见警告和注意事项 (5.3)] |
3级 |
· 暂停 FYARRO 直至消退。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
|
4级 |
· 暂停 FYARRO 直至消退。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗或永久停用FYARRO。 |
|
|
低钾血症 [参见警告和注意事项 (5.4)] |
2级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
|
|
高血糖症 [参见警告和注意事项 (5.5)] |
≥3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤2级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
间质性肺病/非 感染性肺炎 [参见警告和注意事项 (5.6)] |
2级 |
· 停用 FYARRO 最多3周，直至≤1级。 · 以降低后的剂量水平重新开始治疗。 · 如果3周内未消退至≤1级，则永久停用FYARRO。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
|
≥3级 |
· 永久停用FYARRO。 |
|
不良反应 |
严重程度* |
剂量调整 |
|
出血 [参见警告和注意事项 (5.7)] |
2-3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以降低后的剂量恢复给药。 · 如果复发，永久性停用FYARRO。 |
|
4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
|
|
其他不良反应 [参见不良反应 (6.1)] |
3级 |
· 暂停 FYARRO 直至≤1级。 · 以相同剂量水平重新开始治疗。 · 如果复发，以降低后的剂量水平重新开始治疗。 |
|
4级 |
· 永久停用FYARRO。 |
3、与 CYP3A4 和/或 P-gp 抑制剂和诱导剂合并使用时的剂量调整
当与中效或弱效细胞色素 P-450 3A4(CYP3A4) 抑制剂伴随使用时，将 FYARRO 的剂量降低至56 mg/m 2。避免与强效 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和诱导剂以及葡萄柚和葡萄柚汁合并使用 。
4、肝损害患者
轻度或中度肝损害患者的 FYARRO 推荐剂量调整见表3 [见特殊人群用药]。密切监测肝损害患者是否出现毒性增加。重度肝损害患者应避免使用 [见特殊人群用药]。
表3：轻度或中度肝损害患者的FYARRO推荐剂量
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肝损害（基于 NCI 标准） |
剂量 |
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轻度（总胆红素≤ULN，AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5×ULN，任何AST） |
75 mg/m 2 |
|
中度（总胆红素 > 1.5-3.0×ULN，任何AST） |
56 mg/m 2 |
5、制备和给药
西罗莫司白蛋白(Fyarro)是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。
西罗莫司白蛋白(Fyarro)为无菌冻干粉末，使用前复溶。
制备：
1、在无菌条件下，通过注射20 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 复溶各小瓶。
2、使用无菌注射器在至少 1 min 内缓慢注射20 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP)，使溶液流向小瓶内壁。
3、请勿将0.9%氯化钠注射液 (USP) 直接注射到外观呈块状的冻干粉末上，因为这会导致起泡。
4、注射完成后，将小瓶静置至少5 min，以确保冻干粉适当润湿。
5、轻轻涡旋和/或缓慢倒置药瓶至少2 min，直至粉末完全溶解。避免振摇小瓶，以防止产生泡沫。
6、如果出现起泡或结块，将混悬液静置至少15 min，直至泡沫消退。如果1小时后出现起泡或结块，请勿使用复溶混悬液。
1）每毫升复溶制剂将含有 5 mg 西罗莫司。
2）复溶混悬液应呈乳白色且均匀，无可见异物。如果可见微粒或沉降物，应再次轻轻倒置小瓶，以确保使用前完全重悬。如果观察到沉淀，丢弃复溶混悬液。丢弃任何未使用部分。
7、将计算剂量所需体积的西罗莫司白蛋白(Fyarro)转移至空的无菌 PVC 或聚烯烃输液袋中，无需进一步稀释即可给药。
使用含有硅油作为润滑剂的医疗器械（例如，注射器和静脉输液袋）复溶和给予西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能导致形成蛋白质链。
给药前目视检查输液袋中复溶的西罗莫司白蛋白(Fyarro)混悬液。如果观察到不溶性微粒、蛋白质链或变色，则丢弃复溶混悬液。
给药：
复溶的西罗莫司白蛋白(Fyarro)混悬液在 30 min 内静脉给药。
最常见的不良反应 (≥30%) ：
1、口腔炎（27例，79%）、疲乏和皮疹（各23例，68%）
2、感染（20例，59%）、恶心和水肿（各17例，50%）
3、腹泻、肌肉骨骼疼痛和体重下降（各16例，47%）、食欲下降（15例，44%）
4、咳嗽（12例，35%）以及呕吐和味觉障碍（各11例，32%）
1、口腔炎
79%接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者发生口腔炎，包括口腔溃疡和口腔粘膜炎，其中18%为3级。口腔炎最常在治疗8周内首次报告。根据不良反应的严重程度，暂停给药、以降低后的剂量重新开始给药或永久停用西罗莫司白蛋白(Fyarro)。
2、骨髓抑制
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起骨髓抑制，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。68%的患者发生贫血；6%为3级。各有35%的患者发生血小板减少和中性粒细胞减少。
3、感染
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起感染。59%的患者发生尿路感染 (UTI)、上呼吸道感染和鼻窦炎等感染。12%的患者发生3级感染，包括UTI、肺炎、皮肤和腹部感染各1例。监测患者是否出现感染，包括机会性感染。
4、低钾血症
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起低钾血症，44%的患者发生低钾血症。
5、高血糖症
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起高血糖症。接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者中有12%发生高血糖症，均为3级事件。开始西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗前监测空腹血清葡萄糖。
6、间质性肺病/非感染性肺炎
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。
7、出血
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起严重且有时致命的出血。
8、过敏反应
西罗莫司白蛋白(Fyarro)可引起过敏反应：过敏性、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎。
9、胚胎毒性
孕妇使用西罗莫司白蛋白(Fyarro)可能会对胎儿造成危害。
10、男性不育
在接受西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗的患者中可能观察到无精子症或少精子症。
11、与活疫苗相关的免疫接种和风险
西罗莫司白蛋白(Fyarro)治疗期间的免疫接种可能无效。
12、人血白蛋白传播感染性病原体的风险
西罗莫司白蛋白(Fyarro)含有人白蛋白，一种人血衍生物。由于有效的供体筛查和产品生产工艺，人血白蛋白传播病毒性疾病的风险很小。
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