中文药品名：福巴替尼片
英文药品名：Lytgobi、futibatinib
全部药品名：福巴替尼片、Lytgobi、futibatinib
片剂；4mg
LYTGOBI适用于治疗既往治疗过的、不能切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌，伴有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或其他重排的成人患者。
1、LYTGOBI的推荐剂量为20mg(5片4mg片剂)，每日口服1次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
2、LYTGOBI与食物或不与食物在每天大约相同的时间服用。
3、整粒吞服，不要压碎、咀嚼、分裂或溶解药片。
4、如果患者漏服一剂LYTGOBI超过12小时或出现呕吐，应按下一剂量重新给药。
不良反应剂量调整
表1提供了不良反应的建议减量。
表1:福巴替尼用于不良反应的推荐剂量减少量
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剂量减少 |
建议用量 |
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首次剂量减少 |
16 mg(四片4 mg片剂)，口服，每日一次 |
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第二次剂量减少* |
12 mg(三片4 mg片剂)，口服，每日一次 |
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逆反应 |
严重 |
福巴替尼剂量调整 |
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视网膜色素上皮脱离(RPED)[参见“警告和注意事项”(5.1)] |
不适用 |
继续按当前剂量服用福巴替尼，并继续定期眼科评估: · 如果在14天内消退，继续按当前剂量服用福巴替尼。 · 如果未在14天内解决，则扣留LYTGOBI直到解决；然后恢复之前或更低剂量的LYTGOBI。 |
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高磷血症[参见“警告和注意事项”(5.2)] |
血清磷酸盐 ≥5.5 - ≤7 mg/dL |
继续按当前剂量服用福巴替尼，并开始降低磷酸盐治疗。每周监测血清磷酸盐。 |
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血清磷酸盐 > 7 - ≤10 mg/dL |
· 启动或调整磷酸盐降低治疗。每周监测血清磷酸盐 · 剂量将福巴替尼降低至下一个较低剂量 – 如果剂量降低后2周内血清磷酸盐降至≤7 mg/dL，则继续按此降低剂量给药。 – 如果血清磷酸盐不≤7 mg/dL 2周，进一步减少LYTGOBI至下一个较低剂量。 – 如果血清磷酸盐不≤7 mg/dL 第二次减量后2周，停用LYTGOBI，直至血清磷酸盐≤7 mg/dL，并恢复至悬浮前的剂量。 |
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血清磷酸盐 > 10 mg/dL |
· 启动或调整磷酸盐降低治疗，每周监测血清磷酸盐 · 暂停福巴替尼直至磷酸盐≤7 mg/dL，并在下一个较低剂量时恢复福巴替尼。 –如果在2次中断和减量给药后2周内血清磷酸盐不≤7 mg/dL，则永久停用LYTGOBI。 |
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其他不良反应 |
3a级 |
· 暂停福巴替尼直至毒性降至1级或基线，然后恢复福巴替尼 – 对于在1周内消退的血液学毒性，在悬浮前的剂量下。 – 对于其他不良反应，在下一个较低的剂量。 |
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4a级 |
永久停用福巴替尼 |
1、最常见(≥20%)的不良反应为：
1）甲毒、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳
2）口干、脱发、口炎、腹痛、皮肤干燥
3）关节痛、共济障碍、眼干、恶心、食欲减退
4）尿路感染，掌足底红觉综合征，呕吐
2、最常见的实验室异常(≥20%)为：
1）磷酸盐升高、肌酐升高、血红蛋白降低、葡萄糖升高
2）钙升高、钠降低、磷酸盐降低、丙氨酸转氨酶升高
3）碱性磷酸酶升高、淋巴细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高
4）血小板减少、活化部分凝血活酶时间增加、白细胞减少
5）白蛋白减少、中性粒细胞减少、肌酸激酶升高、胆红素升高
6）血糖降低，凝血酶原国际归一化比值升高，钾含量降低
1、眼毒性
视网膜色素上皮脱离(RPED)
LYTGOBI可引起RPED病，可引起视力模糊等症状。
在318名接受LYTGOBI跨临床试验[参见“不良反应”](眼科监测未常规包括光学相干断层扫描(OCT))的患者中，9%的患者出现RPED。首次出现RPED病的中位时间为40天。RPED导致1.3%的患者停用LYTGOBI，1.6%的患者减量，0.3%的患者永久停用。
开始治疗前，每2个月(前6个月)及之后每3个月进行一次全面眼科检查，包括黄斑OCT检查。对于出现视觉症状的患者，紧急转诊患者进行眼科评估，每3周随访一次，直至lyt戈壁消退或停药。
根据建议停用或减少LYTGOBI的剂量[参见“剂量和用法”]。
干眼/角膜角膜炎
在318名接受LYTGOBI跨临床试验的患者中[参见“不良反应”]，15%的患者出现干眼。根据需要使用眼部镇痛剂治疗患者。
2、高磷血症与软组织矿化
LYTGOBI可引起高磷血症，导致软组织矿化、钙质沉着、非尿毒症性钙质沉着和血管钙化。磷酸盐水平升高是lyt戈壁的药效学效应。在318名接受LYTGOBI跨临床试验的患者中[参见“不良反应”]，根据高于正常值上限的实验室检测值，88%的患者报告有高磷血症。出现高磷血症的中位时间为5天(范围为3- 117)。77%接受LYTGOBI治疗的患者接受磷酸盐结合剂治疗。
在整个治疗过程中监测高磷血症。当血清磷酸盐水平≥5.5 mg/dL时，开始低磷酸盐饮食和磷酸盐降低治疗。对于血清磷酸盐水平> 7 mg/dL的患者，开始或加强磷酸盐降低治疗，并根据高磷血症的持续时间和严重程度减少、停用或永久停用LYTGOBI参见“剂量和用法”]。
3、胚胎-胎仔毒性
根据一项动物研究的发现及其作用机制，LYTGOBI在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。在器官发生期间，妊娠大鼠接受福替巴替尼口服给药时，母体暴露量低于20 mg临床剂量(基于曲线下面积(AUC))下的人暴露量，会导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎-胎仔死亡。
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在使用LYTGOBI治疗期间和最后一次服用LYTGOBI后1周内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在使用LYTGOBI治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法[参见“在特定人群中的使用”]。
1、怀孕
根据一项动物研究的结果及其作用机制，对孕妇施用LYTGOBI可导致胎儿伤害或妊娠终止。
2、哺乳
没有数据表明母乳中存在福替巴替尼或其代谢产物，或其对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。由于LYTGOBI可能对母乳喂养的儿童产生严重的不良反应，建议妇女在治疗期间和末次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、具有生殖潜力的男性和女性
LYTGOBI在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。
怀孕测试
在开始LYTGOBI之前，验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态。
避孕
女性
告知有生殖潜力的雌性在使用LYTGOBI治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕方法。
男性
建议有生殖潜力的女性伴侣或已怀孕的男性在使用LYTGOBI治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。
4、儿童使用
LYTGOBI治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
5、老年用药
根据可用数据，未观察到65岁的患者与较年长和较年轻的成年患者之间LYTGOBI的安全性或有效性存在总体差异。
无
避免与LYTGOBI同时使用双P-gp和强CYP3A抑制剂药物。
与LYTGOBI同时使用双P-gp和强CYP3A抑制剂的药物可能会增加福替巴替尼的暴露，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。
将福巴替尼片剂储存在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下；允许在15°C和30°C(59°F至86°F)之间波动。([参见USP控制的室温])。
24个月
日本Taiho Oncology（日本太浩制药）
TAS-120-101 (NCT02052778)是一项多中心、开放标签、单臂试验，评估了LYTGOBI在103例既往治疗、不能切除、局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌患者中的疗效。使用下一代测序(NGS)检测，在102名纳入的患者(99%)中确定了FGFR2融合或其他重排的存在。预测符合条件的框内融合和其他重排在FGFR2基因的内含子17/外显子18中有一个断点，使FGFR2激酶结构域保持完整。
患者接受LYTGOBI治疗，每日一次，每次20 mg口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果衡量指标是由独立审查委员会(IRC)根据实体瘤应答评估标准(RECIST) v1.1确定的总体应答率(ORR)和应答持续时间(DoR)。
表5汇总了疗效结果。中位反应时间为2.5个月(范围为0.7–7.4个月)。
表5:TAS疗效结果-120-101
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疗效参数 |
福巴替尼 N = 103 |
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ORR (95% CI)a |
42% (32, 52) |
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部分响应，n (%) |
43 (42%) |
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DoR中位数(月)(95% CI)b |
9.7 (7.6, 17.1) |
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DoR ≥6个月，n (%) |
31 (72%) |
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DoR ≥12个月，n (%) |
6 (14%) |
a 95%置信区间(CI)采用Clopper-Pearson方法计算。
b 95%置信区间(CI)是基于生存函数的对数-对数转换CI构建的。
1、最初8 mg 口服 每天1次; 根据血清磷酸盐（PO4）水平和14-21天的耐受性增加至9mg 口服 每天1次。
2、如果血清磷酸盐水平<5.5 mg / dL并且没有眼部疾病或≥2级不良反应，则将剂量增加至9 mg 每天1次。
3、继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
1、最常见(≥20%)的不良反应为：
1）甲毒、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳
2）口干、脱发、口炎、腹痛、皮肤干燥
3）关节痛、共济障碍、眼干、恶心、食欲减退
4）尿路感染，掌足底红觉综合征，呕吐
2、最常见的实验室异常(≥20%)为：
1）磷酸盐升高、肌酐升高、血红蛋白降低、葡萄糖升高
2）钙升高、钠降低、磷酸盐降低、丙氨酸转氨酶升高
3）碱性磷酸酶升高、淋巴细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高
4）血小板减少、活化部分凝血活酶时间增加、白细胞减少
5）白蛋白减少、中性粒细胞减少、肌酸激酶升高、胆红素升高
6）血糖降低，凝血酶原国际归一化比值升高，钾含量降低
1、眼毒性
视网膜色素上皮脱离(RPED)
LYTGOBI可引起RPED病，可引起视力模糊等症状。
在318名接受LYTGOBI跨临床试验[参见“不良反应”](眼科监测未常规包括光学相干断层扫描(OCT))的患者中，9%的患者出现RPED。首次出现RPED病的中位时间为40天。RPED导致1.3%的患者停用LYTGOBI，1.6%的患者减量，0.3%的患者永久停用。
开始治疗前，每2个月(前6个月)及之后每3个月进行一次全面眼科检查，包括黄斑OCT检查。对于出现视觉症状的患者，紧急转诊患者进行眼科评估，每3周随访一次，直至lyt戈壁消退或停药。
根据建议停用或减少LYTGOBI的剂量[参见“剂量和用法”]。
干眼/角膜角膜炎
在318名接受LYTGOBI跨临床试验的患者中[参见“不良反应”]，15%的患者出现干眼。根据需要使用眼部镇痛剂治疗患者。
2、高磷血症与软组织矿化
LYTGOBI可引起高磷血症，导致软组织矿化、钙质沉着、非尿毒症性钙质沉着和血管钙化。磷酸盐水平升高是lyt戈壁的药效学效应。在318名接受LYTGOBI跨临床试验的患者中[参见“不良反应”]，根据高于正常值上限的实验室检测值，88%的患者报告有高磷血症。出现高磷血症的中位时间为5天(范围为3- 117)。77%接受LYTGOBI治疗的患者接受磷酸盐结合剂治疗。
在整个治疗过程中监测高磷血症。当血清磷酸盐水平≥5.5 mg/dL时，开始低磷酸盐饮食和磷酸盐降低治疗。对于血清磷酸盐水平> 7 mg/dL的患者，开始或加强磷酸盐降低治疗，并根据高磷血症的持续时间和严重程度减少、停用或永久停用LYTGOBI参见“剂量和用法”]。
3、胚胎-胎仔毒性
根据一项动物研究的发现及其作用机制，LYTGOBI在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。在器官发生期间，妊娠大鼠接受福替巴替尼口服给药时，母体暴露量低于20 mg临床剂量(基于曲线下面积(AUC))下的人暴露量，会导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎-胎仔死亡。
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在使用LYTGOBI治疗期间和最后一次服用LYTGOBI后1周内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在使用LYTGOBI治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法[参见“在特定人群中的使用”]。
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