一、恩诺单抗的研发背景与概述

恩诺单抗由美国西雅图遗传学公司与安斯泰来联合研发，是一种具有创新性的药物。它作为 Nectin-4 导向的抗体和微管抑制剂结合物，在尿路上皮癌的治疗中展现出了巨大的潜力。

尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，严重威胁着患者的生命健康。传统的治疗方法对于晚期患者的效果有限，且副作用较大。因此，研发新的治疗药物成为了迫切的需求。

恩诺单抗靶向的 Nectin-4 是一种在膀胱癌中高度表达的细胞表面蛋白。Nectin-4 在尿路上皮癌细胞表面的高度表达为恩诺单抗的治疗作用提供了依据。通过与 Nectin-4 受体结合，恩诺单抗能够抑制尿路上皮癌细胞的生长和分裂，达到治疗的效果。

恩诺单抗的研发是基于对尿路上皮癌生物学特性的深入研究。研究人员发现，Nectin-4 在尿路上皮癌的发生和发展中起着重要的作用。通过针对 Nectin-4 开发抗体和微管抑制剂结合物，恩诺单抗能够特异性地攻击尿路上皮癌细胞，减少对正常细胞的损伤。

此外，恩诺单抗的研发还得益于抗体药物偶联物（ADC）技术的发展。ADC 技术将抗体与细胞毒性药物结合起来，提高了药物的靶向性和疗效，同时降低了副作用。恩诺单抗作为一种 ADC 药物，充分发挥了这一技术的优势，为尿路上皮癌患者带来了新的治疗希望。

二、恩诺单抗的适应症

（一）局部晚期或转移性尿路上皮癌

恩诺单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗中发挥着重要作用。对于已接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗和含铂化疗方案的患者来说，恩诺单抗提供了新的治疗选择。研究表明，在一项包含 125 名患者的临床试验中，这些患者都已经接受过铂基化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗，结果显示患者的总缓解率达到 44%，其中完全缓解率为 12%，部分缓解率为 32%，中位缓解持续时间为 7.6 个月。

对于顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的患者，恩诺单抗同样具有显著疗效。在全球 III 期 EV-301 临床试验中，接受恩诺单抗治疗的患者中位生存期为 12.9 个月，而常规化疗组为 9 个月；恩诺单抗治疗组中位无进展生存期为 5.6 个月，常规化疗组为 3.7 个月；总缓解率为 40.6%，化疗组为 17.9%；恩诺单抗治疗组疾病控制率为 71.9%，化疗组为 53.4%。

（二）与 Keytruda 联合使用

2023 年 4 月和 12 月，FDA 先后两次批准恩诺单抗与默沙东的 Keytruda（PD-1，帕博利珠单抗）联合使用，用于治疗局部晚期或转移性成人患者尿路上皮癌，特别是那些不适用于含顺铂化疗的患者。这一联合疗法具有重大意义，是首个 PD-1 与 ADC 药物的联合疗法被获批。

在 EV-302 试验中，共招募了 886 名此前未接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。患者随机分配接受标准治疗，包括吉西他滨加顺铂或卡铂最多 6 个疗程，或每 3 周一次静脉注射 1.25 mg/kg 恩诺单抗和 200 mg Keytruda 的组合治疗。结果显示，EVP 组（恩诺单抗和 Keytruda 联合治疗组）的中位总生存期为 31.5 个月，而化疗组为 16.1 个月，降低了 53% 的死亡风险。EVP 组的无进展生存期中位数为 12.5 个月，而化疗为 6.3 个月，降低了 55% 的疾病进展或死亡风险。EVP 组的确切客观缓解率为 67.7%，而化疗组为 44.4%。

这一联合疗法为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供了更有效的治疗选择，有望成为该患者群体的首选一线治疗。

三、恩诺单抗的用法用量

恩诺单抗通常通过静脉输注给药，推荐剂量为 1.25mg/kg（最大剂量为 125mg），在 28 天周期的第 1、8 和 15 天 30 分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

医生在使用恩诺单抗治疗之前，会对患者的疾病进行充分了解和评估，确保治疗方案的安全和有效性。在进行静脉输注前，医生会对患者的身体情况进行全面评估和检测，以确保患者能够适应恩诺单抗的治疗。

恩诺单抗的剂量是根据患者的体重来计算的，例如一位体重为 60kg 的患者，其每次用药剂量为 75mg。在治疗过程中，医生会根据患者的治疗反应和不良反应进行个体化调整。如果患者出现不良反应，特别是严重的不良反应，医生可能会调整剂量或延长治疗间隔。

在使用恩诺单抗期间，患者应密切关注身体的变化和不良反应。常见的副作用包括疲劳、周围神经病、食欲下降、皮疹、脱发、恶心、消化不良、腹泻、干眼症、瘙痒和皮肤干燥等。如果患者出现任何副作用，应及时告知医生，根据医生的建议进行处理和调整。

同时，患者在使用恩诺单抗的过程中，还需要进行定期的检测和评估，以监测疾病的进展和治疗的效果。医生可能会要求进行尿液和血液检查，以便及时发现疾病的变化和调整治疗方案。

值得一提的是，恩诺单抗并非适用于所有患者，也有一定的禁忌症。患者在开始使用该药物之前，应告知医生已有的疾病史、用药史、过敏反应等详细信息，以避免潜在的不良反应。

总之，恩诺单抗的正确用法用量对于确保治疗效果和患者安全至关重要。患者应在医生的指导下正确使用药物，并密切配合治疗过程中的监测和评估，以确保获得最佳的治疗效果。

四、恩诺单抗的作用疗效

在众多临床试验中，恩诺单抗展现出了卓越的作用疗效。例如，在一项大规模的临床试验中，886 名患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者被纳入研究。这些患者之前未接受局部晚期或转移性疾病的系统性治疗。结果显示，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组患者的中位生存率达 31.5%、中位生存期达 12.5 个月，而顺铂或卡铂联合吉西他滨组的中位生存率仅为 16.1%，中位生存期为 6.3 个月。恩诺单抗联合疗法相比化疗，中位生存率提高了 15.4%，中位生存期提高了 6.2 个月。

不仅如此，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组的确切客观缓解率为 67.7%，其中包括 29.1% 的完全缓解率和 38.7% 的部分缓解率。而化疗组的客观缓解率为 44.4%，其中完全缓解率为 12.5%，部分缓解率为 32%。缓解持续时间方面，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组的中位数未达到，而化疗组为 7.0 个月。

此外，在全球 III 期 EV - 301 临床试验中，接受恩诺单抗治疗的患者中位生存期为 12.9 个月，而常规化疗组为 9 个月；恩诺单抗治疗组中位无进展生存期为 5.6 个月，常规化疗组为 3.7 个月；总缓解率为 40.6%，化疗组为 17.9%；恩诺单抗治疗组疾病控制率为 71.9%，化疗组为 53.4%。

从安全性角度来看，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组的三级或以上不良反应总体发生率少于传统化疗组。其中，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组最常见的治疗相关不良反应为斑丘疹（7.7%）、高血糖（5.0%）和中性粒细胞减少症（4.8%）；化疗组常见的治疗相关不良反应为贫血（31.4%）、中性粒细胞降低症（30.0%）和血小板减少症（19.4%）。

综上所述，恩诺单抗在尿路上皮癌的治疗中具有显著的作用疗效，为患者带来了新的希望。

五、恩诺单抗的注意事项

使用恩诺单抗前，对患者进行全面的健康状况评估至关重要。医生需要详细了解患者的过往病史，包括是否有肝肾功能异常、心血管疾病等基础疾病。同时，仔细询问患者的过敏史，尤其是对类似药物的过敏情况。若患者有过敏史，特别是对抗体药物或微管抑制剂有过敏反应的，应在使用恩诺单抗之前谨慎评估风险并告知患者可能出现的情况。

在使用恩诺单抗时，一定要严格遵循医生的建议，按照规定的剂量和用法进行给药。恩诺单抗通常通过静脉输注给药，推荐剂量为 1.25mg/kg（最大剂量为 125mg），在 28 天周期的第 1、8 和 15 天 30 分钟内静脉输注。患者不可自行调整剂量或改变给药方式，以免影响治疗效果或增加副作用的风险。

在治疗期间，需要定期监测患者的反应和副作用。例如，应定期进行血液检查，监测血常规、肝肾功能等指标。研究表明，约 20% 的患者在使用恩诺单抗后可能出现不同程度的肝肾功能异常，因此及时监测这些指标有助于早期发现问题并采取相应措施。同时，要密切观察患者是否出现疲劳、周围神经病、食欲下降、皮疹等常见副作用。如果患者出现任何不适症状，应及时告知医生。

根据需要采取相应的措施来处理副作用。对于轻度的副作用，如疲劳、食欲下降等，可以通过适当休息、调整饮食等方式进行缓解。若出现较为严重的副作用，如严重的皮疹、过敏反应、肝肾功能损害等，医生可能需要调整剂量、暂停治疗或给予相应的药物进行治疗。例如，对于出现严重皮疹的患者，医生可能会给予局部皮肤护理或外用药物，如皮质类固醇或抗组胺药物。对于出现肝肾功能损害的患者，可能需要暂停治疗并给予保肝、护肾的药物进行治疗。

总之，在使用恩诺单抗治疗尿路上皮癌的过程中，严格遵守注意事项，密切监测患者的反应和副作用，并根据需要及时采取措施，对于确保治疗的安全有效至关重要。