今年 ASCO 发表的一项研究显示，一线奥希替尼与二线奥希替尼耐药机制存在差异。一线奥希替尼治疗耐药后 59%的患者找不到明确的耐药机制，而二线奥希替尼治疗耐药后只有 25%的患者耐药机制不明确。一线奥希替尼治疗耐药后只有 7%的患者因为 EGFR 基因异常耐药，二线则有 34%的患者因 EGFR 基因异常耐药。在靶外突变方面，一线奥希替尼治疗耐药后出现其他驱动基因基本不伴有 T790M 突变，而二线部分会伴有。

找到了耐药机制，就要对症下药。对于基因变异导致的耐药，不管是“在靶”还是“靶外”突变，使用相应的靶向药可能有不错疗效。病理类型转化导致耐药的患者通常需要根据病理类型进行化疗。病理类型转化的诊治难点之一是可能无法再取得肿瘤组织样本进行病理检测，不过其通常伴有特定基因异常，可辅助诊断。对于病理类型转化患者化疗是否联合奥希替尼，要根据个体情况决定。

对于无明确耐药机制的患者，一般接受化疗，腺癌常用培美曲塞+铂类+/-贝伐珠单抗方案。此外，免疫治疗+化疗的组合可能有更好疗效。中国人民解放军总医院肿瘤内科的一项小规模回顾性研究显示，奥希替尼耐药的患者接受这种组合治疗，客观缓解率达 45.5%，中位无进展生存期为 7.47 个月，1 年生存率为 54.5%。但这需要更大规模的前瞻性研究验证。

还有一些其他治疗方式，比如化疗后再次启用奥希替尼可能有一定疗效，JNJ-372 对三代 EGFR 靶向药耐药患者也有一定效果。

总之，面对奥希替尼耐药，应先进行 NGS 基因检测，再根据具体情况选择精准的治疗方案。