曲美替尼由葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司，于2013年5月29日美国FDA批准上市，美国食品和药物管理局(FDA)批准达拉非尼(Dabrafenib、Tafinlar)和曲美替尼(Trametinib、Mekinist)联合用于辅助治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者。

曲美替尼治疗黑色素瘤效果如何？试验表明，曲美替尼(Mekinist)的联合用药治疗方案是所有靶向治疗中治疗后黑色素瘤复发率最低的一种方案。

在一项三期临床试验COMBI-AD研究，评估达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂治疗切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的效果。

试验纳入870例BRAF V600E或V600K突变阳性的III期黑色素瘤患者，患者随机分为两组（1：1），每天两次达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）150 mg联合一天一次2 mg曲美替尼或两次安慰剂。主要疗效结果是无复发生存期（RFS）。

结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受联合治疗患者RFS的改善有统计学意义。数据截止时联合治疗组患者的复发/死亡率较低，为38％（n=166），而安慰剂组为57％（n=248）。接受联合治疗的患者未达到估计中位RFS，而安慰剂组为16.6个月。

考比替尼（Cobimetinib）是一种MAPK/MEK1和MEK2蛋白的可逆性抑制剂。适用于BRAF V600E或V600K突变患者的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

1、卡比替尼服药指南：

⑴ 考比替尼开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。

⑵ 推荐剂量是对每个28-天疗程的头21天60 mg口服，一天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用考比替尼。

2、考比替尼的剂量调整：

1）首次剂量减少：40毫克口服/每天1次；

2）第二次剂量减少：20mg 口服/每天1次；

3）随后的修改：如果不能耐受20毫克剂量，则永久停用考比替尼。

3、服用考比替尼时不要服用强效或中度CYP3A抑制剂：

对于服用考比替尼 60 mg的患者，如果同时短期（≤14天）使用中度CYP3A抑制剂是必要的，则将剂量减少至20 mg; 停用中度CYP3A抑制剂后，恢复之前的考比替尼剂量。对服用降低剂量的考比替尼（每日40或20 mg）的患者使用强效或中度CYP3A抑制剂的替代品剂量减少。

威罗非尼治疗中最常见的不良反应为：

1、关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏反应、恶心、瘙痒和皮肤乳头状瘤。

2、最常见的3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌和皮疹。

1、胰腺炎：接受威罗非尼治疗的患者已有发生胰腺炎的报道，但不常见。其严重程度大多为轻中度。发生未知原因的腹痛时应及时进行检查（包括血清淀粉酶和脂肪酶的检查），确诊胰腺炎后应给予积极治疗。患者在胰腺炎发作后，若重新接受维莫非尼治疗，应对其进行密切监测。

2、超敏反应：已有报告与威罗非尼治疗相关的严重超敏反应，包括全身性过敏反应。重度超敏反应包括：全身性皮疹和红斑或低血压。对于发生重度超敏反应的患者，应永久性停止维莫非尼治疗。

3、皮肤反应：研究报告显示，接受威罗非尼治疗的患者中已经有重度皮肤反应的发生，其中包括罕见的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。与威罗非尼相关的药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）已有报告。对于发生重度皮肤反应的患者，应永久性停止威罗非尼治疗。

4、放射性毒性增强：接受威罗非尼治疗前后或治疗过程中还接受放疗的患者中，已有放射治疗回忆反应和放疗增敏作用的病例报道。大多数属于皮肤性病例，但有一些累及内脏器官导致死亡的病例。在同步或序贯给予放射治疗时，应谨慎使用威罗非尼。

5、QT间期延长：在既往接受治疗的转移性黑色素瘤患者中，观察到暴露依赖性QT间期延长。QT间期延长可导致室性心律失常的风险升高，包括尖端扭转型室性心动过速。对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者，不建议采用威罗非尼治疗。

6、肝损伤：在威罗非尼的研究中，已报告肝损伤病例，包括重度肝损伤病例。维莫非尼治疗过程中可发生肝功能实验室异常。在开始治疗之前，应监测肝酶水平（转氨酶和碱性磷酸酶）和胆红素水平，在治疗过程中，应每月监测一次，或根据临床需要确定监测频率。

7、光敏反应：根据临床试验报告，在接受威罗非尼治疗的患者中出现轻度至重度的光敏反应。应建议所有患者在服用威罗非尼期间避免日光暴露。在服用药物期间，应建议患者穿戴防护性服装，或涂抹防晒霜。

8、眼部反应：已报告的严重眼部反应包括葡萄膜炎。应定期监测患者是否发生某些眼部不良反应。

考比替尼是罗氏研发一种口服小分子MEK拟制剂，获批用于治疗BRAF V600E或者BRAF V600K突变阳性无法手术切除或者转移的黑色素瘤。

患者服用卡比替尼的注意事项有哪些？

1、新发原发性皮肤和非皮肤癌：在治疗开始前、治疗时或治疗终止后6个月监测患者新发恶性疾病。

2、出血：接受考比替尼可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。

3、心肌病：考比替尼联用维罗非尼患者心肌病风险增加。考比替尼在LVEF降低患者中的安全性还未明确。在治疗前、治疗1个月后都应评价LVEF，此后在考比替尼使用过程中每3个月监测LVEF。

4、肝毒性：在使用过程中或临床提示时进行肝功能检查。

5、严重视网膜病和视网膜血管闭塞：常规间隔一段时间或者出现任何视力障碍时进行眼科检查。出现视网膜血管闭塞永久停用考比替尼。

6、严重皮肤反应：监测严重皮疹。暂停、减量或中断考比替尼。

7、严重光敏感：建议患者避免光暴露。

8、胚胎胎儿毒性：可引起胎儿损伤。告知有生殖能力的女性有关本药对胎儿的风险，使用高效避孕措施。