在 RELATIVITY-047(NCT03470922) 中研究了 OPDUALAG 的疗效，RELATIVITY-047是一项在714例既往未经治疗的转移性或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者中进行的随机 (1:1)、双盲试验。

允许患者既往接受过辅助或新辅助黑色素瘤治疗：如果在末次治疗和复发日期之间至少接受6个月，则允许使用抗PD-1、抗 CTLA-4 或 BRAF-MEK 抑制剂；如果末次给药在随机化前至少6周，则允许使用干扰素治疗。该试验排除了患有活动性自身免疫性疾病、需要中度或高剂量皮质类固醇或免疫抑制药物全身治疗的医学疾病、葡萄膜黑色素瘤以及活动性或未治疗的脑或软脑膜转移的患者。

患者随机接受OPDUALAG（纳武利尤单抗 480 mg 和relatlimab 160 mg）静脉输注，每4周一次 (n = 355) 或纳武利尤单抗 480 mg 静脉输注，每4周一次 (n = 359)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 检测的肿瘤 PD-L1 表达 (1%vs. < 1%)、临床试验分析的 LAG-3 表达 (1%vs. < 1%)、BRAF V600突变状态（V600突变阳性vs.野生型）和美国癌症联合委员会 (AJCC) 第8版分期系统的 M 分期 (M0/M1any[0]vs. M1any[1]) 对随机化进行分层。

主要疗效结局指标为盲态独立中心审查 (BICR) 使用实体瘤疗效评价标准 (RECIST v1.1) 确定的无进展生存期 (PFS)。其他疗效结局指标为 BICR 使用RECIST v1.1确定的总生存期 (OS) 和总缓解率 (ORR)。随机化后12周进行肿瘤评估，每8周一次，直至第52周，然后每12周一次。

试验人群特征为：中位年龄63岁（范围：20-94）；58%为男性；97%为白人，0.7%为非裔美国人，0.1%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民；西班牙裔7%；ECOG体能状态评分为0(67%) 或1(33%)。疾病特征为：PD-L1表达≥1%(41%)、LAG-3表达≥1%(75%)、AJCC IV期疾病 (92%)、M1c疾病 (39%)；M1d疾病 (2.4%)、LDH升高 (36%) 和 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤 (39%)。

该试验证明，与 nivolumab 组相比，随机分配至 OPDUALAG 组的患者的 PFS 出现统计学显著改善。OS的最终分析无统计学显著性。疗效结果见以下表格数据。

表5：RELATIVITY-047中的疗效结果

a由 BICR 评估。

b最终 PFS 分析。

cKaplan-Meier 估计值。

d基于分层 Cox 比例风险模型。

e基于分层 log-ra nk 检验。

f在最终 OS 分析时（事件驱动，发生在最终 PFS 分析之后）。

g在α水平为0.04302时不显著。

h未根据检验层级进行正式检验。NR = 未报告。

无进展生存期-RELATIVITY-047

1、推荐剂量

对于体重至少 40 kg 的成人患者和12岁或以上儿童患者，OPDUALAG的推荐剂量为 480 mg nivolumab 和160 mg relatlimab，每4周静脉给药一次，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量。

2、剂量调整

不建议降低 OPDUALAG 的剂量。一般而言，如果发生重度（3级）免疫介导的不良反应 (IMAR)，停用OPDUALAG。对于危及生命（4级）的IMAR、需要全身免疫抑制治疗的复发性重度（3级）IMAR或在开始类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至≤10 mg/天泼尼松或等效药物的IMAR，应永久停用OPDUALAG。

需要与这些一般指南不同管理的不良反应的剂量调整总结见表1。

表1：不良反应的推荐剂量调整

*基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版。

a皮质类固醇减量后完全或部分缓解（0-1级）的患者重新开始治疗。如果在末次给药后12周内未完全或部分消退，或在开始类固醇治疗后12周内无法将泼尼松减至 10 mg/天（或当量）或更低，则永久停药。

b根据临床严重程度，考虑对2级内分泌疾病暂停给药，直至激素替代治疗后症状改善。急性症状消退后重新开始治疗。

ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，DRESS = 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹，SJS = Stevens Johnson综合征，TEN = 中毒性表皮坏死松解症，ULN = 正常上限

1、≥10%：

贫血、ALT（丙氨酸转氨酶）升高、乏力、AST（谷草转氨酶）升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。

2、≥1%：

贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT（丙氨酸转氨酶）升高、乏力、AST（谷草转氨酶）升高和血小板减少症。

1、免疫相关不良反应：接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。

2、免疫相关性肺炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品。

3、免疫相关性腹泻及结肠炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2－3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品。

4、免疫相关性肝炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告，包括死亡病例。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品。

5、免疫相关性肾炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告。应定期（每个月）监测患者腎功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2－3级血肌酊升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品。

6、甲状腺功能亢进及甲状腺功能衰退：在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。

对于症状性2－3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腙激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。

当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。

7、高血糖及I型糖尿病：在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。应密切监測患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。

8、垂体炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体炎的报告。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2－3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。

如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

9、血小板减少症：在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。

3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0－1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。4级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。