通用名：伊沙佐米
商品名称：Ninlaro
全部名称：伊沙佐米，恩莱瑞，Ixazomib，Ninlaro，Iksazomib
多发性骨髓瘤：既往曾接受至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者（联合来那度胺和地塞米松）
成人多发性骨髓瘤常用剂量：
1、推荐起始剂量4mg口服，在28一天疗程的第1，8和15天。
2、应在服用食物前至少一小时或饭后至少2小时。
3、伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联用：
1）伊沙佐米的推荐起始剂量是4mg/次口服，一周1次在28天疗程的第1，8和15天。
2）来那度胺的推荐起始剂量是25mg/天，28天治疗疗程的第1天至21天。
3）地塞米松的推荐起始剂量是40mg/次，在28天治疗疗程的第1，8，15和22天。
4、漏服剂量
1）如果延迟或错过剂量，只有在下一次预定剂量为72小时或更长时间后才应服用该剂量。错过的剂量不应在下次计划剂量的72小时内服用。不能用双倍剂量来弥补漏服的剂量。 2）如果服药后出现呕吐，患者不应重复服药。患者应在下一次预定剂量时恢复给药。
1、>10%
1）心血管：周围水肿（25%）
2）中枢神经系统：周围神经病变（28%；3级：2%），周围感觉神经病变（19%）
3）皮肤科：皮疹（19%）
4）胃肠道：腹泻（42%）、便秘（34%）、恶心（26%）、呕吐（22%）
5）血液和肿瘤：血小板减少症（78%；3/4级：26%），中性粒细胞减少症（67%；3/4级：26%）
6）神经肌肉和骨骼：背痛（21%）
7）眼科：眼病（26%）
8）呼吸道：上呼吸道感染（19%）
2、1% - 10%:
1）肝：肝功能不全（6%）
2）感染：带状疱疹（4%；＜1%，抗病毒预防）
3）眼科：视力模糊（6%）、结膜炎（6%）、干眼症（5%）
3、<1%
胆汁淤积性肝炎，肝细胞性肝炎，肝毒性，肝脂肪变性，周围运动神经病变，可逆性后部白质脑病综合征，史蒂文斯-约翰逊综合征，甜综合征，血栓性血小板减少性紫癜，横贯性脊髓炎，肿瘤溶解综合征
对伊沙佐米或制剂的任何成分过敏
1、骨髓抑制：中性粒细胞减少和血小板减少在临床试验中被普遍报道；3级和4级毒性也被观察到。血小板最低值通常发生在每个周期的第14至21天，在随后的周期开始时恢复到基线水平。在治疗期间至少每月监测一次血小板计数，并考虑在最初3个周期内更频繁的监测。可能需要中断治疗、减少剂量和/或输注血小板。监测中性粒细胞减少症的全血计数（有差异）；可能需要中断治疗或调整剂量。
2、皮肤毒性：使用伊沙佐米后出现皮疹；大多数病例为1级或2级（少数患者出现3级皮疹）。黄斑丘疹和黄斑皮疹是最常见的皮肤反应。监测皮肤毒性，并进行支持性护理或调整伊沙佐米和来那度胺的剂量（2级或更高毒性）。
3、胃肠道毒性：腹泻、便秘、恶心和呕吐已被报道。止泻药、止吐药和支持性护理可能需要管理毒性。建议对3级或4级症状进行剂量调整。
4、肝毒性：药物诱导的肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、肝炎胆汁淤积和肝毒性在临床试验中鲜有报道。定期监测肝酶，可能需要剂量调整3级或4级毒性。
5、带状疱疹感染：已报告带状疱疹感染；接受抗病毒预防的患者感染率较低。在伊沙佐米治疗期间考虑抗病毒预防以降低带状疱疹再激活的风险。
6、外周水肿：四分之一接受伊沙佐米治疗的患者出现外周水肿（一般为1级或2级反应）。如果发生周围水肿，评估潜在的潜在原因并提供支持性护理。如有必要，3级或4级症状可能需要调整地塞米松和伊沙佐米的剂量。
7、周围神经病变：观察到周围神经病变（主要为1级或2级）。外周感觉神经病变是最常见的症状，而外周运动神经病变很少见到。密切监测神经病变的症状；可能需要调整剂量（伊沙佐米和来那度胺）或停止治疗。
8、具有生殖潜能的男性和女性应在治疗期间和最后一次给药后90天内使用有效避孕措施。
1、储存温度≤30°C（86°F）。
2、不要冷冻。
3、在使用前，请保存在原包装中。
伊沙佐米（Ixazomib）是一种可逆地抑制蛋白酶体，这是一种调节细胞内蛋白质稳态的酶复合物。具体地说，它可逆地抑制20S蛋白酶体β5亚单位的糜蛋白酶样活性，导致信号级联激活、细胞周期阻滞和凋亡。
伊沙佐米（Ixazomib)是一种研究中的口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究用于多发性骨髓瘤谱系疾病和全身性轻链（AL）淀粉样变。它是首个进入3期临床试验并获准的口服蛋白体抑制剂。
美国食品药品管理局（FDA）对伊沙佐米（Ixazomib）给予优先审理，并于2015年11月核准。欧盟于2016年11月核准。在美国和欧洲，伊沙佐米（Ixazomib）适用于联合来那度胺和地塞米松用于治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。
伊沙佐米（Ixazomib）作为第一个口服蛋白酶体抑制剂，疗效确切、起效迅速、能克服高危细胞遗传学因素，副反应安全可控，PN发生率低，口服方便，确保了病人能长期服用从而达到对MM（多发性骨髓瘤）病情的持久控制。
对细胞遗传学高危的病人，伊沙佐米（Ixazomib）组中位PFS（无进展生存期）总体人群和高危细胞遗传学人群相似。并且比对照组延长近10个月。伊沙佐米（Ixazomib）起效也非常迅速，起效时间为1.1个月。
在安全性方面，伊沙佐米（Ixazomib）与对照组比较没有明显增加不良事件。在蛋白酶体抑制剂特异性的周围神经病变（PN）发生率方面，伊沙佐米（Ixazomib）组没有明显增加PN发生率，3级的PN发生率没有差别，没有4级PN发生。
C16010中国延续性研究入组115例患者，伊沙佐米（Ixazomib）组和安慰剂组（安慰剂+来那度胺+地塞米松）的中位PFS（无进展生存期）分别为6.7和4个月，中位OS（总体生存）分别为25.8和15.8个月（中位随访19.8个月），ORR（客观缓解率）分别为56.1%和31%。
伊沙佐米（Ixazomib）组完全缓解（CR）及非常好的部分缓解（VGPR）率为24.6%，安慰剂组为12.1%。伊沙佐米（Ixazomib）组的至进展时间长于安慰剂组（中位数分别为7.3和 4.1个月）。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/038f2461-834b-4488-9ebd-863c83eef5a7/spl-doc?hl=Ninlaro
在 ICARIA-MM(NCT02990338) 中评价了 SARCLISA 联合泊马度胺和地塞米松 (Isa-Pd) 的疗效和安全性，Isa-Pd 组和 Pd 组的中位治疗持续时间分别为41周和24周。
SARCLISA 的疗效基于无进展生存期 (PFS)。独立缓解委员会根据 M 蛋白的中心实验室数据和采用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准的中心影像学审查评估 PFS 结果。PFS改善代表接受 Isa-Pd 治疗的患者疾病进展或死亡风险降低40%。疗效结果见下表1：
表1：SARCLISA联合泊马度胺和地塞米松与泊马度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤 (ICARIA-MM) 的疗效
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终点 |
SARCLISA + 泊马度胺 + 地塞米松；N = 154 |
泊马度胺 + 地塞米松 N = 153 |
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无进展生存期 |
||
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中位数（月） |
11.53 |
6.47 |
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[95% CI] |
[8.94-13.9] |
[4.47-8.28] |
|
风险比 a[95%CI] |
0.596 [0.44-0.81] |
|
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p 值a（分层对数秩检验） |
0.0010 |
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总缓解率 b |
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缓解者 (sCR + CR + VGPR + PR)n(%) |
93 (60.4) |
54 (35.3) |
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[95%CI]c |
[52.2-68.2] |
[27.8-43.4] |
|
p 值（分层Cochran-Mantel-Haenszel）a |
<0.0001 |
|
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严格意义的完全缓解 (sCR) + 完全缓解 (CR)n(%) |
7 (4.5) |
3 (2) |
|
非常好的部分缓解 (VGPR)n(%) |
42 (27.3) |
10 (6.5) |
|
部分缓解 (PR)n(%) |
44 (28.6) |
41 (26.8) |
a 根据 IRT 按年龄（<75岁vs≥75岁）和既往治疗线数（2或3 vs>3）分层。
bIRC 使用 IMWG 缓解标准评价sCR、CR、VGPR和PR。
c 使用 Clopper-Pearson 方法估计。
Isa-Pd 组和 Pd 组中至缓解者首次缓解的中位时间分别为35天和58天。Isa-Pd组和 Pd 组的中位缓解持续时间分别为13.3个月 (95%CI：10.6-NR) 和11.1个月 (95%CI：8.5-NR)。两个治疗组均未达到中位总生存期。在中位随访时间11.6个月时，Isa-Pd组43例 (27.9%) 患者和 Pd 组56例 (36.6%) 患者死亡。期中分析时的 OS 结果未达到统计学显著性。
图1：PFS的 Kaplan-Meier 曲线–ITT人群–ICARIA-MM（IRC评估）
1、推荐剂量
1）输注前用药。
2）SARCLISA 应由医疗保健专业人员给药，如果发生输注相关反应，可立即获得急救设备和适当的医疗支持来管理输注相关反应 [参见警告和注意事项]。
根据表1中的时间表，SARCLISA的推荐剂量为 10 mg/kg 实际体重，静脉输注给药，与泊马度胺和地塞米松联用或与卡非佐米和地塞米松联用。
表1：SARCLISA与泊马度胺和地塞米松联合或与卡非佐米和地塞米松联合给药方案
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循环 |
给药方案 |
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第1周期 |
第1、8、15和22天（每周） |
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第2周期及以后 |
第1、15天（每2周一次） |
SARCLISA 与泊马度胺和地塞米松联合使用或与卡非佐米和地塞米松联合使用。与 SARCLISA 联合给药的联合药物的给药说明见临床研究和生产商的处方信息。
SARCLISA 缺失剂量
如果遗漏了 SARCLISA 的计划剂量，应尽快给药并相应调整治疗时间表，保持治疗间隔。
2、推荐的前驱用药和抗病毒预防
在 SARCLISA 输注前给予以下前驱用药，以降低输注相关反应的风险和严重程度 [见警告和注意事项 (5.1)]：
1）与 SARCLISA 和泊马度胺联合给药时：地塞米松 40 mg 口服或静脉给药（或≥75岁患者 20 mg 口服或静脉给药）。
当与 SARCLISA 和卡非佐米联合给药时：地塞米松20 mg（在 SARCLISA 和/或卡非佐米输注当天静脉给药，第2周期及以后周期第22天口服给药，所有周期第23天口服给药）。
2）对乙酰氨基酚650 mg-1,000 mg口服（或等效药物）。
3）H2 拮抗剂
4）苯海拉明 25 mg-50 mg 口服或静脉注射（或等效药物）。至少前4次输注首选静脉途径。
上述地塞米松的推荐剂量（口服或静脉给药）对应于作为前驱用药的一部分和基础治疗的一部分在输注前给药的剂量。在 SARCLISA 和泊马度胺给药前以及 SARCLISA 和卡非佐米给药前给予地塞米松。
在开始 SARCLISA 输注前 15-60 min 给予推荐的前驱用药。
带状疱疹再激活的预防
根据标准指南开始抗病毒预防治疗，以预防带状疱疹再激活。
3、剂量调整
不建议减少 SARCLISA 的剂量。如果发生血液学毒性，可能需要延迟给药，以便血细胞计数恢复。关于与 SARCLISA 联合给药的药物信息，请参见生产商的处方信息。
4、准备
使用无菌技术制备输注溶液，如下所示：
根据实际患者体重（在每个周期前测量，以便相应调整给药剂量）计算 SARCLISA 所需的剂量 (mg)[参见用法用量]。可能需要一个以上的 SARCLISA 小瓶来获得患者所需的剂量。
1）在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否存在颗粒物和变色。
2）从 250 mL 氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 稀释剂袋中取出与 SARCLISA 注射液所需体积相等的稀释剂。
3）从小瓶中抽取所需体积的 SARCLISA 注射液，并向输液袋中加入0.9%氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 进行稀释。
4）输液袋必须由聚烯烃 (PO)、聚乙烯 (PE)、聚丙烯 (PP)、含邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯 (DEHP) 或乙烯基醋酸乙酯 (EVA) 的聚氯乙烯 (PVC) 制成。
5）通过倒置输液袋轻轻均质化稀释溶液。请勿振摇。
5、给药
1）使用配有0.22微米在线过滤器（聚醚砜 [PES]、聚砜或尼龙）的静脉输液器（在含或不含DEHP、聚丁二烯 [PBD] 或聚氨酯 [PU] 的PE、PVC中）通过静脉输注给予输注溶液。
2）输注溶液的给药时间应取决于输注速率（见表2）。当在2℃-8℃下冷藏储存48小时内使用制备的 SARCLISA 输注溶液，然后在室温下储存8小时（包括输注时间）。
3）SARCLISA 输注溶液不得与其他药物在同一静脉通路中同时给药。
4）在 SARCLISA 和卡非佐米给药当天，首先给予地塞米松，然后输注SARCLISA，然后输注卡非佐米。
输注速率
稀释后，以表2所示的输注速率静脉给予 SARCLISA 输注溶液。只有在没有输液反应的情况下才应考虑递增输注速率 [参见警告和注意事项和不良反应]。
表2：SARCLISA给药的输注速率
|
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稀释体积 |
初始速率 |
无输注相关反应 |
频率增量 |
最大速率 |
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首次输注 |
250 mL |
25 mL/小时 |
持续 60 min |
25 mL/小时，每 30 min |
150 mL/小时 |
|
第二次输注 |
250 mL |
50 mL/小时 |
持续 30 min |
50 mL/小时 30 min，然后增加 100 mL/小时 |
200 mL/小时 |
|
后续输注 |
250 mL |
200 mL/小时 |
– |
– |
200 mL/小时 |
1、>10%
1）心血管：周围水肿（25%）
2）中枢神经系统：周围神经病变（28%；3级：2%），周围感觉神经病变（19%）
3）皮肤科：皮疹（19%）
4）胃肠道：腹泻（42%）、便秘（34%）、恶心（26%）、呕吐（22%）
5）血液和肿瘤：血小板减少症（78%；3/4级：26%），中性粒细胞减少症（67%；3/4级：26%）
6）神经肌肉和骨骼：背痛（21%）
7）眼科：眼病（26%）
8）呼吸道：上呼吸道感染（19%）
2、1% - 10%:
1）肝：肝功能不全（6%）
2）感染：带状疱疹（4%；＜1%，抗病毒预防）
3）眼科：视力模糊（6%）、结膜炎（6%）、干眼症（5%）
3、<1%
胆汁淤积性肝炎，肝细胞性肝炎，肝毒性，肝脂肪变性，周围运动神经病变，可逆性后部白质脑病综合征，史蒂文斯-约翰逊综合征，甜综合征，血栓性血小板减少性紫癜，横贯性脊髓炎，肿瘤溶解综合征
1、骨髓抑制：中性粒细胞减少和血小板减少在临床试验中被普遍报道；3级和4级毒性也被观察到。血小板最低值通常发生在每个周期的第14至21天，在随后的周期开始时恢复到基线水平。在治疗期间至少每月监测一次血小板计数，并考虑在最初3个周期内更频繁的监测。可能需要中断治疗、减少剂量和/或输注血小板。监测中性粒细胞减少症的全血计数（有差异）；可能需要中断治疗或调整剂量。
2、皮肤毒性：使用伊沙佐米后出现皮疹；大多数病例为1级或2级（少数患者出现3级皮疹）。黄斑丘疹和黄斑皮疹是最常见的皮肤反应。监测皮肤毒性，并进行支持性护理或调整伊沙佐米和来那度胺的剂量（2级或更高毒性）。
3、胃肠道毒性：腹泻、便秘、恶心和呕吐已被报道。止泻药、止吐药和支持性护理可能需要管理毒性。建议对3级或4级症状进行剂量调整。
4、肝毒性：药物诱导的肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、肝炎胆汁淤积和肝毒性在临床试验中鲜有报道。定期监测肝酶，可能需要剂量调整3级或4级毒性。
5、带状疱疹感染：已报告带状疱疹感染；接受抗病毒预防的患者感染率较低。在伊沙佐米治疗期间考虑抗病毒预防以降低带状疱疹再激活的风险。
6、外周水肿：四分之一接受伊沙佐米治疗的患者出现外周水肿（一般为1级或2级反应）。如果发生周围水肿，评估潜在的潜在原因并提供支持性护理。如有必要，3级或4级症状可能需要调整地塞米松和伊沙佐米的剂量。
7、周围神经病变：观察到周围神经病变（主要为1级或2级）。外周感觉神经病变是最常见的症状，而外周运动神经病变很少见到。密切监测神经病变的症状；可能需要调整剂量（伊沙佐米和来那度胺）或停止治疗。
8、具有生殖潜能的男性和女性应在治疗期间和最后一次给药后90天内使用有效避孕措施。
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