中文名称：艾萨妥昔单抗
英文名：Isatuximab
商品名：SARCLIS
SARCLISA是一种CD38定向的细胞溶解抗体，适用于：
（1）与泊马利度胺和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者至少接受过2次治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。
（2）联合卡非佐米和地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前接受过1到3次治疗。
用法：静脉注射。在输注SARCLISA前15 - 60分钟进行以下药物预处理，以降低输注相关反应的风险和严重程度。
①SARCLISA和泊马度胺联合使用时: 40mg地塞米松口服或静脉注射（或对于≥75岁的患者，20mg口服或静脉注射）。
②SARCLISA和卡菲佐米联合用药时：20mg地塞米松（SARCLISA和/或卡菲佐米输注时静脉注射，在第2周期及以后的第22天口服，在所有周期的第23天口服）
③口服醋氨酚650 mg至1000 mg（或同等剂量）。
④H2拮抗剂
⑤苯海拉明25 mg至50 mg口服或静脉注射（或同等剂量）。
用量： SARCLISA的推荐剂量为每周静脉输注10 mg/kg，持续4周，然后每2周一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
每个治疗周期为28天。重复治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
SARCLISA是一种透明至微乳白色、无色至微黄色的溶液，基本上不含可见颗粒，包括3种剂型:
（1）注射:100mg / 5ml (20mg /mL)，单剂量瓶
（2）注射:500mg / 25ml (20mg /mL)，单剂量瓶
（1）联合泊马利度胺和地塞米松使用：最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染、输液相关反应、肺炎和腹泻。输液相关反应严重的体征和症状包括心跳骤停、高血压、低血压、支气管痉挛、呼吸困难、血管水肿和肿胀。最常见的血液学实验室异常（≥80%）为血红蛋白减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少。在接受Sarclisa方案治疗的患者中，第二原发恶性肿瘤的发病率增加。
（2）联合卡非佐米和地塞米松使用：最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染、输液相关反应、疲劳、高血压、腹泻、肺炎、呼吸困难、失眠、支气管炎、咳嗽和背痛。输液相关反应严重的体征和症状包括心跳骤停、高血压、低血压、支气管痉挛、呼吸困难、血管水肿和肿胀。最常见的血液学实验室异常（≥80%）为血红蛋白、淋巴细胞和血小板减少。在接受Sarclisa方案治疗的患者中，第二原发恶性肿瘤的发病率增加。在所有接触SARCLISA的患者中，继发性原发性恶性肿瘤的总发病率为3.6%。
对isatuximab irfc或其任何赋形剂严重过敏的患者禁用SARCLISA。
（1）在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
（2）孕妇使用SARCLISA可能会导致胎儿伤害，建议有生育计划的女性患者在治疗期间和最后一次接受SARCLISA治疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。
（3）由于isatuximab-irfc和泊马度胺、地塞米松联合使用可能会对母乳喂养的婴儿造成严重的不良反应，建议哺乳期妇女在接受SARCLISA治疗期间不进行母乳喂养。
将药箱在36°F至46°F(2°C至8°C)下冷藏，注意避光。不要冷冻。不要摇晃。
Isatuximab-irfc是一种CD38靶向的细胞溶解抗体，是嵌合免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体(mAb)。isatuximb -irfc是由哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢，CHO)使用饲料批量生产工艺生产的。Isatuximab-irfc由两个相同的免疫球蛋白kappa轻链和两个相同的免疫球蛋白gamma重链组成，总体分子量约为148 kDa。
SARCLISA (isatuximab-irfc)注射剂是一种无菌，不含防腐剂，透明到略呈乳白色，无色到略黄色的溶液，在静脉使用的单剂量瓶中基本上不含可见颗粒。每瓶含有100mg / 5ml或500mg / 25ml的isatuximab-irfc，浓度为20mg /mL, pH为6.0。每毫升溶液含有20mg isatuximab-irfc、组氨酸(1.46 mg)、一水组氨酸盐酸盐(2.22 mg)、聚山梨酯80 (0.2 mg)、蔗糖(100 mg)和注射用水。
（1）ICARIA-MM (NCT02990338)试验评估了SARCLISA联合泊马度胺和地塞米松(Isa-Pd)的有效性和安全性，这是一项多中心、多国界、随机化、开放标签、2组对照的3期临床试验，研究对象为复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。这些患者之前至少接受过两种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。符合条件的患者为:ECOG)评分为0-2、血小板≥75,000 cells/mm3、绝对中性粒细胞计数≥1 × 109/L、肌酐清除率≥30 mL/min/1.73 m2 (MDRD公式)、AST≤3 ×ULN、ALT≤3×ULN。
307例患者按1:1的比例随机接受SARCLISA联合泊马度胺和地塞米松(Isa-Pd, 154例)或泊马度胺和地塞米松(Pd, 153例)。两组均以28天为一个周期进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。SARCLISA在第一个周期的每周以及随后周期每2周以 10 mg/kg的剂量静脉滴注给药。泊马度胺在每个28天周期的第1天到第21天口服，每天4 mg。地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天口服或静脉注射给药，剂量为40 mg（年龄≥75岁的患者20 mg）。
总体而言，两组患者基线时的人口学和疾病特征相似。患者中位年龄为67岁(范围36-86)，20%的患者年龄≥75岁;79%的患者是白人，12%是亚洲人，1%是黑人或非洲裔美国人;10%的患者有COPD或哮喘病史。肾损害(肌酐清除率<60 mL/min/1.73 m2)患者比例为34%。在研究开始时，国际分期系统(ISS)分期为I期的患者占37%，II期患者占36%，III期患者占25%。总体而言，在研究开始时，20%的患者有高危染色体异常;Del (17p)、t(4;14)和t(14;16)分别在12%、8%和2%的患者中存在。
既往治疗次数的中位数为3次(范围2-11)。所有患者之前都接受过蛋白酶体抑制剂、来那度胺，56%的患者之前接受了干细胞移植;大多数患者(93%)对来那度胺耐药，76%对蛋白酶体抑制剂耐药，73%对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂均耐药。
Isa-Pd组的中位治疗持续时间为41周，而Pd组为24周。
SARCLISA的疗效评估是基于无进展生存期(PFS)。PFS结果由一个独立的反应委员会根据中央实验室的m蛋白数据和采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准的中央影像学评价进行评估。在接受Isa-Pd治疗的患者中，PFS的改善表明疾病进展或死亡风险降低了40%。
Isa-Pd组第一次缓解的中位时间为35天，而Pd组为58天。IsaPd组的中位缓解持续时间为13.3个月(95% CI: 10.6-NR)，而Pd组为11.1个月(95% CI: 8.5-NR)。两组患者的中位总生存期均未达到。中位随访时间为11.6个月，Isa-Pd组43例(27.9%)患者死亡，Pd组56例(36.6%)患者死亡。中期分析时OS结果无统计学意义。
疗效对比见下表：
（2）IKEMA (NCT03275285)试验对SARCLISA联合卡非佐米和地塞米松的有效性和安全性进行了评估。这是一项多中心、多国界、随机化、开放标签、2组对照的3期临床试验，研究对象为复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。这些患者前期接受了一到三种治疗方案。符合条件的患者为：ECOG评分为0-2、血小板≥50,000 cells/mm3、绝对中性粒细胞计数≥1× 109/L、肌酐清除率≥15 mL/min/1.73 m2 (MDRD公式)、AST≤3×ULN、ALT≤3×ULN。
302例患者按3:2的比例随机接受SARCLISA联合卡菲佐米和地塞米松(Isa-Kd, 179例)或卡菲佐米和地塞米松(Kd, 123例)。两组均以28天为一个周期进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。SARCLISA在第一个周期的每周以及随后周期每2周以 10 mg/kg的剂量静脉滴注给药。卡菲佐米的给药：第1、2天静脉滴注20mg /m2 ; 第1个周期的第8、9、15、16天56 mg/m2 ; 随后每个28天周期的第1、2、8、9、15、16天剂量为56 mg/m2。地塞米松在每个28天周期的第1,、2、 8、 9、 15、 16、 22和23天以20 mg的剂量给药（在isatuximab-irfc和/或卡非佐米输注的同一天注射给药，或者是在其他时间口服）。在同时给予SARCLISA和卡非佐米的时候，先给予地塞米松，然后输注SARCLISA，再输注卡非佐米。
总体而言，两组患者基线时的人口学和疾病特征相似。患者中位年龄为64岁(33-90岁)，9%≥75岁，71%为白人，17%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。Isa-Kd组患者出现肾损害(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)的患者比例为24%，Kd组为15%。在研究开始时，国际分期系统(ISS)分期为I期的患者占53%，II期的患者占31%，III期的患者占15%。总体而言，24%的患者在研究开始时有高危染色体异常;Del (17p)、t(4;14)、t(14;16)分别在11%、14%和2%的患者中存在。此外，42%的患者出现增益(1q21)。
既往治疗次数的中位数为2(范围1-4)，44%的患者曾接受过1次前期治疗。总的来说，90%的患者接受了蛋白酶体抑制剂治疗，78%的患者接受了免疫调节剂治疗(包括43%的患者接受了来那度胺治疗)，61%的患者接受了干细胞移植治疗。总体而言，33%的患者对之前的蛋白酶体抑制剂难治，45%的患者对之前的免疫调节剂难治(包括33%的来那度胺难治)，21%的患者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都难治。
Isa-Kd组的中位治疗持续时间为80周，Kd组为61周。
SARCLISA的疗效评估是基于PFS。PFS结果由独立反应委员会根据中央实验室的m蛋白数据和采用IMWG标准的中央影像学复查评估。与Kd治疗的患者相比，采用Isa-Kd治疗的患者PFS的改善意味着疾病进展或死亡的风险降低了45%。
疗效对比见下表：
【完整说明书详见】：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/ui/search
在 ICARIA-MM(NCT02990338) 中评价了 SARCLISA 联合泊马度胺和地塞米松 (Isa-Pd) 的疗效和安全性，Isa-Pd 组和 Pd 组的中位治疗持续时间分别为41周和24周。
SARCLISA 的疗效基于无进展生存期 (PFS)。独立缓解委员会根据 M 蛋白的中心实验室数据和采用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准的中心影像学审查评估 PFS 结果。PFS改善代表接受 Isa-Pd 治疗的患者疾病进展或死亡风险降低40%。疗效结果见下表1：
表1：SARCLISA联合泊马度胺和地塞米松与泊马度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤 (ICARIA-MM) 的疗效
|
终点 |
SARCLISA + 泊马度胺 + 地塞米松；N = 154 |
泊马度胺 + 地塞米松 N = 153 |
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无进展生存期 |
||
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中位数（月） |
11.53 |
6.47 |
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[95% CI] |
[8.94-13.9] |
[4.47-8.28] |
|
风险比 a[95%CI] |
0.596 [0.44-0.81] |
|
|
p 值a（分层对数秩检验） |
0.0010 |
|
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总缓解率 b |
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缓解者 (sCR + CR + VGPR + PR)n(%) |
93 (60.4) |
54 (35.3) |
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[95%CI]c |
[52.2-68.2] |
[27.8-43.4] |
|
p 值（分层Cochran-Mantel-Haenszel）a |
<0.0001 |
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严格意义的完全缓解 (sCR) + 完全缓解 (CR)n(%) |
7 (4.5) |
3 (2) |
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非常好的部分缓解 (VGPR)n(%) |
42 (27.3) |
10 (6.5) |
|
部分缓解 (PR)n(%) |
44 (28.6) |
41 (26.8) |
a 根据 IRT 按年龄（<75岁vs≥75岁）和既往治疗线数（2或3 vs>3）分层。
bIRC 使用 IMWG 缓解标准评价sCR、CR、VGPR和PR。
c 使用 Clopper-Pearson 方法估计。
Isa-Pd 组和 Pd 组中至缓解者首次缓解的中位时间分别为35天和58天。Isa-Pd组和 Pd 组的中位缓解持续时间分别为13.3个月 (95%CI：10.6-NR) 和11.1个月 (95%CI：8.5-NR)。两个治疗组均未达到中位总生存期。在中位随访时间11.6个月时，Isa-Pd组43例 (27.9%) 患者和 Pd 组56例 (36.6%) 患者死亡。期中分析时的 OS 结果未达到统计学显著性。
图1：PFS的 Kaplan-Meier 曲线–ITT人群–ICARIA-MM（IRC评估）
1、推荐剂量
1）输注前用药。
2）SARCLISA 应由医疗保健专业人员给药，如果发生输注相关反应，可立即获得急救设备和适当的医疗支持来管理输注相关反应 [参见警告和注意事项]。
根据表1中的时间表，SARCLISA的推荐剂量为 10 mg/kg 实际体重，静脉输注给药，与泊马度胺和地塞米松联用或与卡非佐米和地塞米松联用。
表1：SARCLISA与泊马度胺和地塞米松联合或与卡非佐米和地塞米松联合给药方案
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循环 |
给药方案 |
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第1周期 |
第1、8、15和22天（每周） |
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第2周期及以后 |
第1、15天（每2周一次） |
SARCLISA 与泊马度胺和地塞米松联合使用或与卡非佐米和地塞米松联合使用。与 SARCLISA 联合给药的联合药物的给药说明见临床研究和生产商的处方信息。
SARCLISA 缺失剂量
如果遗漏了 SARCLISA 的计划剂量，应尽快给药并相应调整治疗时间表，保持治疗间隔。
2、推荐的前驱用药和抗病毒预防
在 SARCLISA 输注前给予以下前驱用药，以降低输注相关反应的风险和严重程度 [见警告和注意事项 (5.1)]：
1）与 SARCLISA 和泊马度胺联合给药时：地塞米松 40 mg 口服或静脉给药（或≥75岁患者 20 mg 口服或静脉给药）。
当与 SARCLISA 和卡非佐米联合给药时：地塞米松20 mg（在 SARCLISA 和/或卡非佐米输注当天静脉给药，第2周期及以后周期第22天口服给药，所有周期第23天口服给药）。
2）对乙酰氨基酚650 mg-1,000 mg口服（或等效药物）。
3）H2 拮抗剂
4）苯海拉明 25 mg-50 mg 口服或静脉注射（或等效药物）。至少前4次输注首选静脉途径。
上述地塞米松的推荐剂量（口服或静脉给药）对应于作为前驱用药的一部分和基础治疗的一部分在输注前给药的剂量。在 SARCLISA 和泊马度胺给药前以及 SARCLISA 和卡非佐米给药前给予地塞米松。
在开始 SARCLISA 输注前 15-60 min 给予推荐的前驱用药。
带状疱疹再激活的预防
根据标准指南开始抗病毒预防治疗，以预防带状疱疹再激活。
3、剂量调整
不建议减少 SARCLISA 的剂量。如果发生血液学毒性，可能需要延迟给药，以便血细胞计数恢复。关于与 SARCLISA 联合给药的药物信息，请参见生产商的处方信息。
4、准备
使用无菌技术制备输注溶液，如下所示：
根据实际患者体重（在每个周期前测量，以便相应调整给药剂量）计算 SARCLISA 所需的剂量 (mg)[参见用法用量]。可能需要一个以上的 SARCLISA 小瓶来获得患者所需的剂量。
1）在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射用药品是否存在颗粒物和变色。
2）从 250 mL 氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 稀释剂袋中取出与 SARCLISA 注射液所需体积相等的稀释剂。
3）从小瓶中抽取所需体积的 SARCLISA 注射液，并向输液袋中加入0.9%氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 进行稀释。
4）输液袋必须由聚烯烃 (PO)、聚乙烯 (PE)、聚丙烯 (PP)、含邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯 (DEHP) 或乙烯基醋酸乙酯 (EVA) 的聚氯乙烯 (PVC) 制成。
5）通过倒置输液袋轻轻均质化稀释溶液。请勿振摇。
5、给药
1）使用配有0.22微米在线过滤器（聚醚砜 [PES]、聚砜或尼龙）的静脉输液器（在含或不含DEHP、聚丁二烯 [PBD] 或聚氨酯 [PU] 的PE、PVC中）通过静脉输注给予输注溶液。
2）输注溶液的给药时间应取决于输注速率（见表2）。当在2℃-8℃下冷藏储存48小时内使用制备的 SARCLISA 输注溶液，然后在室温下储存8小时（包括输注时间）。
3）SARCLISA 输注溶液不得与其他药物在同一静脉通路中同时给药。
4）在 SARCLISA 和卡非佐米给药当天，首先给予地塞米松，然后输注SARCLISA，然后输注卡非佐米。
输注速率
稀释后，以表2所示的输注速率静脉给予 SARCLISA 输注溶液。只有在没有输液反应的情况下才应考虑递增输注速率 [参见警告和注意事项和不良反应]。
表2：SARCLISA给药的输注速率
|
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稀释体积 |
初始速率 |
无输注相关反应 |
频率增量 |
最大速率 |
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首次输注 |
250 mL |
25 mL/小时 |
持续 60 min |
25 mL/小时，每 30 min |
150 mL/小时 |
|
第二次输注 |
250 mL |
50 mL/小时 |
持续 30 min |
50 mL/小时 30 min，然后增加 100 mL/小时 |
200 mL/小时 |
|
后续输注 |
250 mL |
200 mL/小时 |
– |
– |
200 mL/小时 |
艾萨妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松最常见的副作用包括：
1、上呼吸道感染、红细胞计数降低（贫血）
2、肺部感染（感染性肺炎）、血小板计数降低（血小板减少症）、腹泻
艾萨妥昔单抗与卡非佐米和地塞米松联用的最常见副作用包括：
1、上呼吸道感染、睡眠困难
2、疲倦和无力、支气管炎
3、高血压、咳嗽
4、腹泻、背痛
5、肺部感染（感染性肺炎）、红细胞计数降低（贫血）
6、呼吸困难、血小板计数降低（血小板减少症）
1、输液相关反应
艾萨妥昔单抗治疗期间曾发生严重输注相关反应，包括危及生命的过敏反应。重度体征和症状包括心脏骤停、高血压、低血压、支气管痉挛、呼吸困难、血管性水肿和肿胀。
2、中性粒细胞减少症
艾萨妥昔单抗可能引起中性粒细胞减少症。
3、第二原发恶性肿瘤
在接受含 SARCLISA 方案治疗的患者中，第二原发恶性肿瘤的发生率增加。在所有 SARCLISA 暴露患者中，第二原发恶性肿瘤的总体发生率为3.6%。
4、实验室检查干扰
对血清学检测的干扰（间接抗球蛋白试验）
艾萨妥昔单抗与红细胞 (RBC) 上的 CD38 结合，可能导致间接抗球蛋白试验（间接 Coombs 试验）呈假阳性。
对血清蛋白电泳和免疫固定试验的干扰
艾萨妥昔单抗是一种IgGκ单克隆抗体，可在用于临床监测内源性 M 蛋白的血清蛋白电泳和免疫固定试验中偶然检测到。这种干扰可能会影响一些携带IgGκ骨髓瘤蛋白的患者确定完全缓解的准确性。
5、胚胎-胎仔毒性
基于作用机制，SARCLISA在给予妊娠女性时可导致胎儿损害。SARCLISA可能引起胎儿免疫细胞耗竭和骨密度降低。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 SARCLISA 治疗期间和末次给药后5个月内采取有效的避孕方法。SARCLISA与泊马度胺联合给药禁用于妊娠女性，因为泊马度胺可能导致出生缺陷和未出生婴儿死亡。
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