通用名称：注射用盐酸美法仑
英文名称：Melphalan Hydrochloride for Injection
商品名称：迈维宁®（EVOMELA®）
全部名称：马法兰针剂、注射用盐酸美法仑、迈维宁、EVOMELA、Melphalan Hydrochloride for Injection
1、用于多发性骨髓瘤患者造血干细胞移植前的高剂量预处理治疗；
2、用于不适合口服剂型治疗的多发性骨髓瘤患者的姑息治疗。
注射剂；50mg（以 C13H18Cl2N2O2计）
1、清髓性预处理治疗：本品推荐剂量为100 mg/m2/天，自体造血干细胞移植（ASCT，第0天）前连续2天（第-3天和第-2天）静脉（IV）输注，每次输注30分钟以上。对于体重超过理想体重130%的患者，应该根据校正的理想体重计算体表面积。
2、姑息治疗： 本品推荐剂量为16 mg/m2，每2周给药1次，单次输注时间大约15-20分钟，连续给药4次，待血象充分恢复后每4周给药1次。
3、肾功能损害剂量调整：
作为清髓性预处理治疗：无需调整剂量。
姑息治疗：对于肾功能损害（BUN≥30mg/dL）的多发性骨髓瘤患者，接受本品作为姑息治疗时应考虑将剂量减少至 50%。
最常见的治疗相关不良反应如下表：
|
不良反应 |
患者数（%） （N=61） |
|
|
所有级别 |
3或4级 |
|
|
所有不良反应 |
61 |
61 |
|
腹泻 |
57（93%） |
2（3%） |
|
恶心 |
55（90%） |
1（2%） |
|
疲劳 |
47（77%） |
1（2%） |
|
低钾血症 |
45（74%） |
17（28%） |
|
呕吐 |
39（64%） |
0（0%） |
|
低磷血症 |
30（49%） |
29（48%） |
|
食欲减退 |
30（49%） |
0（0%） |
|
发热 |
29（48%） |
2（3%） |
|
便秘 |
29（48%） |
0（0%） |
|
发热性中性粒细胞减少 |
25（41%） |
17（28%） |
|
黏膜炎 |
23（38%） |
6（10%） |
|
眩晕 |
23（38%） |
0（0%） |
|
外周性水肿 |
20（33%） |
0（0%） |
|
口腔炎 |
17（28%） |
3（5%） |
|
腹部疼痛 |
17（28%） |
0（0%） |
|
味觉障碍 |
17（28%） |
0（0%） |
|
消化不良 |
16（26%） |
0（0%） |
1、骨髓抑制
在接受本品作为清髓性预处理治疗的患者中均出现了骨髓抑制。如果尚无法获得用于挽救性治疗的造血干细胞产品，则不得使用本品进行预处理。对于出现感染、贫血和血小板减少的患者，应监测全血细胞计数，并提供支持治疗，直至血液学指标恢复正常。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，如果既往的放射治疗或化疗已经破坏骨髓，或者在接受化疗后骨髓抑制正在恢复中，则给予本品会增加发生严重骨髓抑制的风险。在接受本品治疗期间应定期监测全血细胞计数。对出现感染、出血和有症状性贫血的患者应提供支持治疗。（见【不良反应】）。
2、胃肠毒性
在接受本品作为预处理治疗的患者中，大约超过 50%的患者出现恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻。应使用预防性止吐药，对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。临床研究中 3/4 级黏膜炎的发生率为 13%。对出现严重黏膜炎的患者，给予营养支持和镇痛剂。（见【用法用量】和【不良反应】）。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，可能发生恶心、呕吐、腹泻和口腔黏膜炎。应使用预防性止吐药。对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。
3、肝毒性
已有报告显示接受美法仑治疗后出现从肝功能异常至有临床症状的肝脏疾病，如肝炎和黄疸。也有关于肝静脉闭塞疾病的报道。应监测肝脏生化指标。
4、过敏反应
在大约 2%的接受注射用美法仑治疗的患者中出现急性过敏反应。症状可能包括荨麻疹、瘙痒、水肿和皮疹，一些患者出现心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和血压下降。出现严重过敏反应的患者应立即停止本品治疗。
5、继发性恶性肿瘤
已经在人体中显示出美法仑会导致染色单体或染色体畸变。已有报道显示在接受含有美法仑的化疗方案治疗的多发性骨髓瘤患者中出现继发性恶性肿瘤如骨髓增生异常综合征或急性白血病。因此应考虑应用本品治疗的潜在获益与可能发生的引起继发性恶性肿瘤的风险。
6、胚胎-胎儿毒性
根据本品的作用机制，对孕妇给予本品治疗时会对胎儿造成伤害。美法仑具有基因毒性，针对分裂活跃细胞，在大鼠中有胚胎致死和致畸作用。建议育龄期女性在接受本品治疗期间及治疗后避孕。
如果患者在怀孕期间使用本品或在使用本品期间怀孕，必须告知患者本品对胎儿的潜在毒性。
7、不孕
已有报道显示以美法仑为基础的化疗方案对绝经前妇女卵巢功能产生抑制，约 9%的患者出现持续性闭经。也有可逆或不可逆的睾丸抑制的报道。
1、孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
动物研究显示，给予大鼠低于临床推荐剂量的本品，结果显示美法仑具有胚胎致死和致畸性。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。注射用美法仑尚无充分的动物研究。
哺乳
目前尚不清楚美法仑是否可以进入到人乳汁中。但因为很多药物经乳汁排泄，并且由于美法仑对母乳喂养婴儿可能产生的严重不良反应，所以在使用本品治疗期间不建议哺乳。
避孕
孕妇使用本品可能对胎儿产生危害。建议育龄女性应避孕，在使用本品治疗期间和治疗后，应采取有效的避孕措施。
使用本品可能对精子和睾丸组织产生损伤，导致潜在的遗传性胚胎异常。建议男性在使用本品治疗期间和治疗后采取有效的避孕措施。
生育力
已有报道显示以美法仑为基础的化疗方案对绝经前妇女卵巢功能产生抑制，约 9%的患者出现持续性闭经。
也有可逆或不可逆的睾丸抑制的报道。
2、儿童用药
临床试验中不包括儿童患者。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
3、老年用药
在本品的单臂关键试验的所有患者中，30%为 65 岁或以上患者，无 75 岁或以上患者。未观察到这些受试者与年轻受试者之间存在安全性或有效性方面的明显差异。在年纪较大的患者中观察到植入综合征的发生率更高：7 %（3/43）的年龄低于 65 岁的年轻患者 vs 28 %（5/18）的年龄≥ 65 岁的患者。
对本品主要成份严重过敏者禁用。
未进行常规药物相互作用研究。有报道显示患者单次静脉注射 140 - 250 mg/m2美法仑后再口服标准剂量环孢菌素出现严重肾功能损害。静脉注射美法仑也可能降低 BCNU 肺毒性反应的发生阈值。当同时给予萘啶酸和静脉输注美法仑时，已有在儿童患者中严重出血性坏死性肠炎发生率增加的报道。
本品主要成份为盐酸美法仑。
本品为白色或类白色固体块状物。
1、避光，密闭，25℃以下保存。
2、在原包装中储存。
36个月
Patheon Manufacturing Services，LLC
1、多发性骨髓瘤患者 ASCT 前清髓性预处理治疗
在 5 家美国临床中心对本品进行了一项开放性、单臂、非随机临床试验。入组的 61 名有症状的多发性骨髓瘤患者至少可获得 2 × 106CD34+ 细胞/kg 低温保存的干细胞。患者中位年龄为 62 岁（范围 32 - 73 岁）； 57% 为男性，80% 为白人，18%为黑人，2%为亚洲人。患者给予本品 100 mg/m2/天，通过静脉输注大约 30 分钟以上，在 ASCT（第 0 天）前持续给药两天（第- 3 天和第- 2 天）。
试验主要目的是确定多发性骨髓瘤患者进行 ASCT 前给予本品 200 mg/m2的总体安全性和毒性。（见【不良反应】]。根据国际骨髓瘤工作组反应标准评估有效性，对 ASCT 前的疾病反应率与移植后90 - 100 天评估的疾病反应率进行比较。此外，对清髓成功率和植入时间进行评估。
总体有效率（≥部分缓解）从 ASCT 前的 79% （48/61）提高为移植后 90-100 天的95%（58/61）。患者获得的完全缓解率从 ASCT 前的 0 增加为移植后 90-100 天的16%（10/61）。
2、多发性骨髓瘤患者姑息治疗
表1多发性骨髓瘤患者接受口服泼尼松联合口服或静脉输注美法仑治疗在第 22 周时的有效率
|
治疗组 |
可评估的患者 |
缓解 n (%) |
p |
|
口服美法仑 |
100 |
44 (44%) |
P>0.2 |
|
静脉输注美法仑 |
195 |
74 (38%) |
1、清髓性预处理治疗：本品推荐剂量为100 mg/m2/天，自体造血干细胞移植（ASCT，第0天）前连续2天（第-3天和第-2天）静脉（IV）输注，每次输注30分钟以上。对于体重超过理想体重130%的患者，应该根据校正的理想体重计算体表面积。
2、姑息治疗： 本品推荐剂量为16 mg/m2，每2周给药1次，单次输注时间大约15-20分钟，连续给药4次，待血象充分恢复后每4周给药1次。
3、肾功能损害剂量调整：
作为清髓性预处理治疗：无需调整剂量。
姑息治疗：对于肾功能损害（BUN≥30mg/dL）的多发性骨髓瘤患者，接受本品作为姑息治疗时应考虑将剂量减少至 50%。
常见的副作用：
1、细胞因子释放综合征(CRS)、疲劳、注射部位反应
2、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、肺炎、食欲减退
3、咳嗽、恶心和发热、皮疹、腹泻。
严重副作用包括：
1、肺炎(25%)、脓毒症(13%)、CRS (13%)、上呼吸道感染(4.4%)
2、急性肾损伤(3.8%)、尿路感染(3.3%)、新冠肺炎病(3.3%)
3、脑病(3.3%)、发热(2.2%)和发热性中性粒细胞减少(2.2%)。
1、骨髓抑制
在接受本品作为清髓性预处理治疗的患者中均出现了骨髓抑制。如果尚无法获得用于挽救性治疗的造血干细胞产品，则不得使用本品进行预处理。对于出现感染、贫血和血小板减少的患者，应监测全血细胞计数，并提供支持治疗，直至血液学指标恢复正常。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，如果既往的放射治疗或化疗已经破坏骨髓，或者在接受化疗后骨髓抑制正在恢复中，则给予本品会增加发生严重骨髓抑制的风险。在接受本品治疗期间应定期监测全血细胞计数。对出现感染、出血和有症状性贫血的患者应提供支持治疗。（见【不良反应】）。
2、胃肠毒性
在接受本品作为预处理治疗的患者中，大约超过 50%的患者出现恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻。应使用预防性止吐药，对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。临床研究中 3/4 级黏膜炎的发生率为 13%。对出现严重黏膜炎的患者，给予营养支持和镇痛剂。（见【用法用量】和【不良反应】）。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，可能发生恶心、呕吐、腹泻和口腔黏膜炎。应使用预防性止吐药。对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。
3、肝毒性
已有报告显示接受美法仑治疗后出现从肝功能异常至有临床症状的肝脏疾病，如肝炎和黄疸。也有关于肝静脉闭塞疾病的报道。应监测肝脏生化指标。
4、过敏反应
在大约 2%的接受注射用美法仑治疗的患者中出现急性过敏反应。症状可能包括荨麻疹、瘙痒、水肿和皮疹，一些患者出现心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和血压下降。出现严重过敏反应的患者应立即停止本品治疗。
5、继发性恶性肿瘤
已经在人体中显示出美法仑会导致染色单体或染色体畸变。已有报道显示在接受含有美法仑的化疗方案治疗的多发性骨髓瘤患者中出现继发性恶性肿瘤如骨髓增生异常综合征或急性白血病。因此应考虑应用本品治疗的潜在获益与可能发生的引起继发性恶性肿瘤的风险。
6、胚胎-胎儿毒性
根据本品的作用机制，对孕妇给予本品治疗时会对胎儿造成伤害。美法仑具有基因毒性，针对分裂活跃细胞，在大鼠中有胚胎致死和致畸作用。建议育龄期女性在接受本品治疗期间及治疗后避孕。
如果患者在怀孕期间使用本品或在使用本品期间怀孕，必须告知患者本品对胎儿的潜在毒性。
7、不孕
已有报道显示以美法仑为基础的化疗方案对绝经前妇女卵巢功能产生抑制，约 9%的患者出现持续性闭经。也有可逆或不可逆的睾丸抑制的报道。
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