通用名：促甲状腺素α
商品名：Thyrogen
全部名称：Thyrogen，thyrotropin alfa，促甲状腺素α重组冻干粉注射剂,促甲状腺素α
甲状腺原素可用于有或没有放射性碘显像的血清甲状腺球蛋白（Tg）测试，以检测通过激素抑制疗法（THST）维持的甲状腺切除术后患者的甲状腺残余和分化良好的甲状腺癌。
低分化甲状腺癌的低危患者，其THST血清Tg水平未检出，且rh（重组人）TSH刺激的Tg水平没有升高，可以通过分析rhTSH刺激的Tg水平进行随访。
甲状腺激素适用于治疗前刺激，结合30mCi（1.1GBq）至100 mCi（3.7GBq）的放射性碘，可消融已行近全甲状腺切除术或全甲状腺切除术且分化良好的患者的甲状腺组织残留甲状腺癌且没有远处转移性甲状腺癌的证据。
推荐的剂量方案是两次剂量的0.9mg促甲状腺素α，仅在24小时内通过肌肉内注射给药。
由于缺乏有关儿童使用甲状腺素的数据，因此仅在特殊情况下才应将甲状腺素用于儿童。
老年人无需调整剂量。
肾/肝功能不全患者：售后监测的信息以及已发布的信息表明，在依赖透析的终末期肾病（ESRD）患者中，消除甲状腺激素的速度显着降低，导致治疗后几天内甲状腺刺激激素（TSH）水平持续升高。这可能导致头痛和恶心的风险增加。目前尚无针对ESRD患者使用甲状腺激素替代剂量方案的研究，以指导减少该人群的剂量。对于严重肾功能不全的患者，核医学医师应仔细选择放射性碘的活性。在肝功能不全的患者中使用胸腺激素不需特别考虑。
给药方法：
用注射用水复溶后，通过肌肉注射向臀部施用1.0ml溶液（0.9mg促甲状腺素α）。有关给药前重新配制药物的说明。
对于放射性碘显像或消融，应在最后一次注射甲状腺素后24小时给予放射性碘。放射碘给药后48到72小时应进行诊断闪烁显像，而消融后闪烁显像可能会再延迟几天，以使背景活性降低。
为了进行诊断性随访血清甲状腺球蛋白（Tg）检测，应在最终注射甲状腺原素后72小时获得血清样品。甲状腺切除术后高分化甲状腺癌患者的随访中使用Tg检测的甲状腺素应符合官方指南。
0.9mg瓶
临床试验中报告的最常见的不良反应是恶心和头痛。
对牛或人的甲状腺刺激激素或所列的任何赋形剂过敏。
怀孕。
THYROGEN诱发甲状腺功能亢进的风险。 对于有风险的患者，应考虑给予THYROGEN住院治疗和行政后观察。
女性患者的中风以及中枢神经系统转移患者的其他神经系统事件。
远处转移性甲状腺癌突然，迅速和疼痛的扩大。
重新配制的溶液可以在避光保护的冰箱（2°C-8°C）中保存长达24小时，同时避免微生物污染。
存放在冰箱（2°C-8°C）中。
将小瓶放在外部纸箱中，以避光。
促甲状腺素α（重组人甲状腺刺激激素）是通过重组DNA技术产生的异二聚体糖蛋白。它由两个非共价连接的亚基组成。该cDNA编码含有两个N-连接的糖基化位点的92个氨基酸残基的α亚基和含有一个N-连接的糖基化位点的118个残基的β亚基。它具有与天然人甲状腺刺激激素（TSH）相当的生化特性。促甲状腺素α与甲状腺上皮细胞上的TSH受体的结合刺激了碘的吸收和组织，以及甲状腺球蛋白，三碘甲腺嘌呤（T3）和甲状腺素（T4）的合成和释放。
在分化良好的甲状腺癌患者中，将进行几乎全甲状腺切除术或全甲状腺切除术。为了通过放射性碘显像或甲状腺球蛋白检测对甲状腺残余物或癌症进行最佳诊断，以及对甲状腺残余物进行放射性碘治疗，需要高血清TSH浓度来刺激放射性碘的摄取和/或甲状腺球蛋白的释放。使TSH水平升高的标准方法是让患者退出甲状腺激素抑制疗法（THST），这通常会使患者体验甲状腺功能减退的体征和症状。通过使用甲状腺原素，在患者维持THST甲状腺功能正常的同时，实现了放射性碘摄取和甲状腺球蛋白释放所必需的TSH刺激，从而避免了甲状腺功能减退相关的发病率。
美国食品和药物管理局 (FDA)早于1998年年底批准Thyrogen可用作甲状腺癌普查方法的辅助剂，该药不仅可以增加甲状腺球蛋白(Tg)的敏感性，而且可避免进行全身扫描时发生甲状腺功能低下的症状(如疲乏、抑郁、体重增长)。 此后，FDA又于2007年12月17日批准 Thyrogen®(注射用促甲状腺素α)的补充适应症,即与放射性碘联合使用,以消融或破坏切除癌性甲状腺患者剩余的甲状腺组织。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/b52dfa36-f90b-4e19-9b5e-26db9d04df2b/spl-doc?hl=Thyrogen
在入组三项多中心、开放性、单组临床试验之一的携带 NTRK 融合基因的不可切除或转移性实体瘤儿童和成人患者中评价了 VITRAKVI 的疗效：研究LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687) 和NAVIGATE(NCT02576431)。要求所有患者在疾病全身治疗后进展（如可用），或需要手术治疗局部晚期疾病且发病率显著。
成人患者接受 VITRAKVI 100 mg 口服每日两次，儿童患者（18岁或以下）接受VITRAKVI 100 mg/m 2，最大剂量为 100 mg 口服每日两次，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在当地实验室使用下一代测序 (NGS) 或荧光原位杂交 (FISH) 前瞻性确定阳性 NTRK 基因融合状态。在3例经 FISH 证实携带 ETV6 易位的婴儿型纤维肉瘤患者中推断存在 NTRK 融合基因。主要疗效结局指标为总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，由盲态独立审查委员会 (BIRC) 根据RECIST v1.1确定。
疗效评估基于入组的3项临床试验的携带 NTRK 融合基因的前55例实体瘤患者。基线特征为：中位年龄45岁（范围4个月至76岁）；22% < 18岁，78%≥18岁；53%男性；67%白人；7%西班牙裔/拉丁裔，4%亚裔，4%黑人；ECOG体能状态为0-1(93%) 或2(7%)。82%的患者为转移性疾病，18%为局部晚期、不可切除疾病。98%的患者既往接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。其中，82%(n = 45) 既往接受过全身治疗，中位既往全身治疗方案为2种，35%(n = 19) 既往接受过3种或3种以上全身治疗方案。最常见的癌症为唾液腺肿瘤 (22%)、软组织肉瘤 (20%)、婴儿纤维肉瘤 (13%) 和甲状腺癌 (9%)。NGS和 FISH 分别检出50和5例 NTRK 和 NTRK 基因融合。
疗效结果总结见表4、5和6。
表4 携带 NTRK 融合基因的实体瘤患者的疗效结果
|
疗效参数 |
VITRAKVI N = 55 |
|
总缓解率 (95%CI) |
75% (61%, 85%) |
|
完全缓解率 |
22% |
|
部分缓解率* |
53% |
|
缓解持续时间** |
N = 41 |
|
范围（月） |
1.6 + , 33.2 + |
|
持续时间≥6个月的患者百分比 |
73% |
|
持续时间≥9个月的患者百分比*** |
63% |
|
持续时间≥12个月的患者百分比**** |
39% |
+ 表示持续缓解。
*包括1例患有不可切除的婴儿纤维肉瘤的儿童患者，该患者在部分缓解后接受了切除术，并且在数据截止时仍无疾病。
**在数据截止时未达到中位缓解持续时间。
***3例持续缓解的患者从开始缓解后随访 < 9个月。
****对10例持续缓解的患者随访至缓解开始后 < 12个月。
表5 不同肿瘤类型的疗效结果|
肿瘤类型 |
患者 (N = 55) |
客观缓解率 |
DOR |
|
|
|
|
% |
95% CI |
范围（月） |
|
软组织肉瘤 |
11 |
91% |
(59%, 100%) |
3.6, 33.2 + |
|
唾液腺 |
12 |
83% |
(52%, 98%) |
7.7, 27.9 + |
|
婴儿纤维肉瘤 |
7 |
100% |
(59%, 100%) |
1.4 + , 10.2 + |
|
甲状腺 |
5 |
100% |
(48%, 100%) |
3.7, 27.0 + |
|
肺 |
4 |
75% |
(19%, 99%) |
8.2, 20.3 + |
|
黑色素瘤 |
4 |
50% |
NA |
1.9、17.5 + * |
|
结肠 |
4 |
25% |
NA |
5.6 * |
|
胃肠道间质瘤 |
3 |
100% |
(29%, 100%) |
9.5, 17.3 |
|
胆管癌 |
2 |
SD、NE |
NA |
NA |
|
附录 |
1 |
SD |
NA |
NA |
|
乳腺 |
1 |
PD |
NA |
NA |
|
胰腺 |
1 |
SD |
NA |
NA |
NA = 由于数量较少或缺乏缓解而不适用；CR = 完全缓解；PR = 部分缓解；NE = 不可评价；SD = 疾病稳定；PD = 疾病进展。
+ 表示持续缓解。
*数据截止时的观测值，而非范围。
表6 NTRK融合伴侣基因的疗效结果|
NTRK 合作伙伴* |
患者 (N = 55) |
客观缓解率 |
DOR |
|
|
|
|
% |
95% CI |
范围（月） |
|
ETV6-NTRK3 |
25 |
84% |
(64%, 96%) |
3.7, 27.9 + |
|
TPM3-NTRK1 |
9 |
56% |
(21%, 86%) |
3.7, 10.3 + |
|
LMNA-NTRK1 |
5 |
40% |
NA |
5.6, 33.2 + |
|
推断为 ETV6-NTRK3 |
3 |
100% |
(29%, 100%) |
1.4 +、2.7 ** |
|
IRF2BP2-NTRK1 |
2 |
CR、PR |
不适用 |
3.7, 20.3 + |
|
SQSTM1-NTRK1 |
2 |
PR、PR |
不适用 |
9.9, 12.9 + |
|
PDE4DIP-NTRK1 |
1 |
PR |
不适用 |
3.6 + *** |
|
PPL-NTRK1 |
1 |
CR |
不适用 |
12.0 + *** |
|
STRN-NTRK2 |
1 |
PR |
不适用 |
5.6*** |
|
TPM4-NTRK3 |
1 |
CR |
不适用 |
23.6 *** |
|
TPR-NTRK1 |
1 |
PR |
不适用 |
8.2*** |
|
TRIM63-NTRK1 |
1 |
PR |
不适用 |
1.9 + *** |
|
CTRC-NTRK1 |
1 |
SD |
NA |
NA |
|
GON4L-NTRK1 |
1 |
NE |
NA |
NA |
|
PLEKHA6-NTRK1 |
1 |
SD |
NA |
NA |
CR = 完全缓解；PR = 部分缓解；NE = 不可评价；SD = 疾病稳定；NA = 不适用。
+ 表示持续缓解。
*主要分析集中确定的融合伴侣 (N = 55) 可能不代表所有潜在的融合伴侣。
**对于1例在部分缓解后接受切除术且在数据截止时仍无疾病的不可切除婴儿型纤维肉瘤儿童患者，在手术时删失缓解持续时间。
***数据截止时的观测值，不在范围内。基于肿瘤标本中存在 NTRK 基因融合，选择接受 VITRAKVI 治疗的患者。FDA批准的检测信息可参见 http://www.fda.gov/companiondiagnostics
1、推荐剂量
a、体表面积至少为1.0米-平方
VITRAKVI 的推荐剂量为 100 mg 口服给药，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
b、体表面积小于1.0米的儿童患者的推荐剂量-平方
VITRAKVI 的推荐剂量为100 mg/m 2，口服，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
2、针对不良反应的剂量调整
对于3级或4级不良反应：
a、停用VITRAKVI，直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果在4周内消退，则在下一次剂量调整时恢复给药。
b、如果不良反应在4周内未消退，则永久停用VITRAKVI。
针对不良反应的 VITRAKVI 推荐剂量调整见表1。
3次剂量调整后无法耐受 VITRAKVI 的患者永久停用VITRAKVI。
3、与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药时的剂量调整
避免强效 CYP3A4 抑制剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免同时给予强效 CYP3A4 抑制剂，则将 VITRAKVI 剂量降低50%。停用抑制剂3-5个消除半衰期后，重新开始服用 CYP3A4 抑制剂前服用的 VITRAKVI 剂量 [参见药物相互作用]。
4、与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药的剂量调整
避免强效 CYP3A4 诱导剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则将 VITRAKVI 剂量加倍。诱导剂停用3-5个消除半衰期后，在开始 CYP3A4 诱导剂治疗前恢复 VITRAKVI 给药 [参见药物相互作用]。
5、肝损害患者的剂量调整
中度 (Child-Pugh B) 至重度 (Child-Pugh C) 肝损害患者将 VITRAKVI 的起始剂量降低50%[见特殊人群用药]。
6、给药
VITRAKVI 胶囊或口服液可互换使用。
请勿在下次计划给药后6小时内补服漏服的剂量。
如果服用一剂 VITRAKVI 后发生呕吐，请在计划时间服用下一剂。
胶囊
用水整粒吞服胶囊。请勿咀嚼或压碎胶囊。
口服溶液
a、将玻璃瓶装 VITRAKVI 口服液储存在冰箱中。首次开瓶90天后，丢弃任何未使用的 VITRAKVI 口服溶液。
b、在制备用于给药的口服剂量之前，请参阅使用说明书。
临床试验中报告的最常见的不良反应是恶心和头痛。
THYROGEN诱发甲状腺功能亢进的风险。 对于有风险的患者，应考虑给予THYROGEN住院治疗和行政后观察。
女性患者的中风以及中枢神经系统转移患者的其他神经系统事件。
远处转移性甲状腺癌突然，迅速和疼痛的扩大。
阿霉素（adriamycin）
表阿霉素（Epirubicin）
乐伐替尼（仑伐替尼）
索拉非尼（Sorafenib）
卡博替尼（XL184）
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