商品名称：Zolinza
英文名称：Vorinostat
中文名称：伏立诺他
全部名称：伏立诺他、Zolinza、Vorinostat
ZOLINZA适用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤表现，这些患者在接受两种全身治疗时或之后患有进行性、持续性或复发性疾病。
胶囊；100mg*120片
1、给药信息
推荐剂量为400 mg，随食物口服，每日一次。
只要没有进行性疾病或不可接受毒性的证据，就可以继续治疗。
不应打开或压碎ZOLINZA胶囊。
2、剂量调整
毒性
如果患者对治疗不耐受，可将剂量减少至300 mg，随食物口服，每日一次。如有必要，可进一步将剂量降至每日一次300 mg，随食物服用，每周连续服用5天。
肝功能损害
将轻度至中度肝功能损害(胆红素1至3倍ULN或AST大于ULN)患者的起始剂量与食物一起口服降低至300 mg，每日一次。没有足够的证据建议重度肝功能损害(胆红素大于3 x ULN)患者的起始剂量[参见“特定人群用药”]。
主要不良反应见下表：
|
|
ZOLINZA 400 mg，每日一次(N=86) |
|||
|
不良反应 |
所有年级 |
3-4年级 |
||
|
|
n |
% |
n |
% |
|
乏力 |
45 |
52.3 |
3 |
3.5 |
|
腹泻 |
45 |
52.3 |
0 |
0.0 |
|
恶心 |
35 |
40.7 |
3 |
3.5 |
|
味觉障碍 |
24 |
27.9 |
0 |
0.0 |
|
血小板减少 |
22 |
25.6 |
5 |
5.8 |
|
厌食 |
21 |
24.4 |
2 |
2.3 |
|
体重下降 |
18 |
20.9 |
一 |
1.2 |
|
肌肉痉挛 |
17 |
19.8 |
2 |
2.3 |
|
秃头症 |
16 |
18.6 |
0 |
0.0 |
|
口干 |
14 |
16.3 |
0 |
0.0 |
|
血肌酐升高 |
14 |
16.3 |
0 |
0.0 |
|
发冷 |
14 |
16.3 |
一 |
1.2 |
|
呕吐 |
13 |
15.1 |
一 |
1.2 |
|
便秘 |
13 |
15.1 |
0 |
0.0 |
|
头昏眼花 |
13 |
15.1 |
一 |
1.2 |
|
贫血症 |
12 |
14.0 |
2 |
2.3 |
|
食欲减退 |
12 |
14.0 |
一 |
1.2 |
|
外周水肿 |
11 |
12.8 |
0 |
0.0 |
|
头痛 |
10 |
11.6 |
0 |
0.0 |
|
瘙痒 |
10 |
11.6 |
一 |
1.2 |
|
咳嗽 |
9 |
10.5 |
0 |
0.0 |
|
上呼吸道感染 |
9 |
10.5 |
0 |
0.0 |
|
发热 |
9 |
10.5 |
一 |
1.2 |
1、血栓栓塞
5% (4/86)接受ZOLINZA治疗的患者发生肺栓塞，也有深静脉血栓形成的报告。监测这些事件的体征和症状，尤其是在有血栓栓塞事件既往病史的患者中[参见“不良反应”]。
2、骨髓抑制
使用ZOLINZA治疗可能导致剂量相关性血小板减少症和贫血。在治疗的前2个月内每2周监测一次血细胞计数，之后每月监测一次。根据临床情况调整剂量或停止使用ZOLINZA治疗[参见“剂量与用法”、“警告与注意事项”和“不良反应”]。
3、胃肠道毒性
已有胃肠道紊乱的报告，包括恶心、呕吐和腹泻[参见“不良反应”]，可能需要使用止吐和止泻药物。应更换液体和电解质以防止脱水[参见“不良反应”]。开始使用ZOLINZA治疗之前，应充分控制先前存在的恶心、呕吐和腹泻。
4、高血糖症
接受ZOLINZA（伏立诺他）治疗的患者中观察到高血糖症，其中5% (4/86)的患者出现高血糖症[参见“不良反应”]。在治疗的前2个月内每2周监测一次血糖，之后每月监测一次。
5、临床化学异常
在治疗的前2个月内每2周及之后每月进行一次化学检查，包括血清电解质、肌酐、镁和钙。在服用ZOLINZA之前纠正低钾血症和低镁血症。在有症状的患者(如有恶心、呕吐、腹泻、液体失衡或心脏症状的患者)中更频繁地监测钾和镁。
6、与其他组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联合用药时出现严重血小板减少症
曾有报告称，严重血小板减少症会导致胃肠道出血，同时使用ZOLINZA（伏立诺他）和其他HDAC抑制剂(如丙戊酸)。更频繁地监测血小板计数[参见“药物相互作用”]。
7、胚胎-胎仔毒性
根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇使用ZOLINZA（伏立诺他）会对胎儿造成伤害。关于孕妇使用ZOLINZA的数据不足以告知重大出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，根据AUC0-24时数，在约为人体暴露量0.5倍的暴露量下，伏立诺他穿过胎盘并导致不良发育结局。告知有生殖潜力的雌性在治疗期间和末次给药后至少6个月内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少3个月内使用有效避孕方法[参见“在特定人群中的使用”]。
1、妊娠
根据其作用机制和动物研究发现，对孕妇服用ZOLINZA（伏立诺他）会对胎儿造成伤害。
2、哺乳期
目前尚无关于人乳中是否存在ZOLINZA（伏立诺他）或其代谢产物、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于许多药物会通过乳汁排出，且哺乳期儿童可能出现严重的药物不良反应，因此建议哺乳期妇女在使用ZOLINZA治疗期间以及末次给药后至少1周内不要进行母乳喂养。
3、儿童用药
ZOLINZA（伏立诺他）治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
4、老年患者用药
ZOLINZA（伏立诺他）的临床研究未包括足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。其他已报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的应答差异。
5、有生殖潜力的男性和女性
怀孕测试
在开始使用ZOLINZA（伏立诺他）治疗前7天内，对具有生殖潜力的雌性进行妊娠试验。
避孕女性
告知有生殖潜力的雌性在使用ZOLINZA（伏立诺他）治疗期间以及末次给药后至少6个月内使用有效避孕方法。
男性
建议有生殖潜力的女性性伴侣的男性在使用ZOLINZA（伏立诺他）治疗期间以及末次给药后至少3个月内使用有效避孕方法，避免生孩子。
不毛
基于动物研究发现，伏立诺他可能会影响女性生育力。
6、肝功能损害患者
在42例非CTCL癌和不同程度肝功能损害的患者中，对单剂量和多剂量给药后的ZOLINZA（伏立诺他）进行了研究。与肝功能正常的患者相比，观察到肝功能损害的患者AUC增加50%至66%。在每日分别接受300和200 mg剂量治疗的轻度(胆红素1至1.5 x ULN和AST < ULN，或胆红素≤ ULN和AST > ULN)和中度(胆红素1.5至≤ 3 x ULN)肝功能损害患者中，3级或4级血小板减少症的发生率增加。
严重肝功能损害(胆红素> 3 x ULN)患者未接受过大于200mg/天的治疗。将胆红素水平为1至3 x ULN或AST > ULN的患者使用ZOLINZA的初始剂量降低[参见“剂量与用法”]。
无。
1、香豆素衍生物抗凝血剂
在接受ZOLINZA联合香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者中，观察到凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)延长。医生应更频繁地监测同时服用唑仑扎和香豆素衍生物的患者的PT和INR。
2、其他HDAC抑制剂
据报告，严重血小板减少症和消化道出血与ZOLINZA（伏立诺他）和其他HDAC抑制剂(如丙戊酸)合用。前2个月每2周监测一次血小板计数[参见“警告和注意事项”]。
本品主要成分为伏立诺他。
白色、不透明、硬明胶胶囊
储存在20-25°C(68-77°F)，允许在15-30°C(59-86°F)范围内波动[参见USP控制的室温]。
德国默克
研究一
在一项开放标签、单臂、多中心、非随机研究(NCT00091559)中，74例晚期CTCL病患者接受了唑仑扎治疗，剂量为400 mg，每日一次。主要终点是晚期CTCL病(IIB期及以后)患者口服ZOLINZA治疗皮肤病的应答率，这些患者在两种全身治疗中或之后患有进行性、持续性或复发性疾病。纳入的患者应接受过贝沙罗汀治疗，对贝沙罗汀不耐受或不是贝沙罗汀候选药物。由研究者使用改良的严重程度加权评估工具(SWAT)对皮肤病的程度进行定量评估。研究者使用患者手掌作为“标尺”，分别测量了12个身体区域内斑块、斑块和肿瘤的总体表面积(%TBSA)受累百分比。将每种病变类型的总%TBSA乘以严重程度加权因子(1 =斑块，2 =斑块，4 =肿瘤)，并求和以得出SWAT评分。疗效以完全临床缓解(CCR)或部分缓解(PR)衡量，其中完全临床缓解(CCR)定义为无疾病证据，部分缓解(PR)定义为SWAT皮肤评估评分较基线下降≥50%。CCR和PR都必须至少维持4周。
次要疗效终点包括应答持续时间、进展时间和客观应答时间。
该人群接受过三种既往治疗的中位值(范围1至12)。
在所有接受ZOLINZA治疗的患者中，总体客观有效率为29.7% (22/74，95% CI[19.7-41.5%])。在IIB期和更高CTCL期患者中，总体客观应答率为29.5%(18/61)。一名IIB·CTCL期患者实现了CCR。总体人群以及IIB期和CTCL期以上患者的中位应答时间分别为55天和56天(范围为28-171天)。然而，在极少数情况下，患者需要长达6个月的时间才能对ZOLINZA产生客观反应。
研究二
在一项非盲、非随机研究中，评估了ZOLINZA，以确定对至少一种治疗方案难治或不耐受的CTCL病患者的应答率。在本研究中，33名患者被分配到3个队列中的一个:队列1，400 mg，每日一次；队列2，300 mg，每日两次，3天/周；或队列3，300 mg，每日两次，持续14天，然后休息7天(诱导)。在队列3中，如果未观察到至少部分缓解，则患者服用维持方案200 mg，每日两次。主要疗效终点(客观反应)采用7点医师全球评估(PGA)量表进行测量。研究者根据总体临床印象评估总体疾病相对于基线的改善或恶化。还评估了指数和非指数皮肤病变以及皮肤肿瘤、淋巴结和所有其他疾病表现，并将其纳入总体临床印象。CCR要求100%清除所有发现，PR要求疾病发现至少改善50%。
中位年龄为67.0岁(范围为26.0至82.0岁)。55%的患者为男性，45%的患者为女性。15%的患者为IA、IB或IIA·CTCL期，85%的患者为IIB、III、IVA或IVB·CTCL期。既往系统治疗的中位次数为4次(范围为0.0至11.0)。
在接受治疗的所有患者中，总体客观应答率为24.2% (8/33)，IIB期或更高分期疾病患者为25% (7/28)，塞扎里综合征患者为36.4% (4/11)。队列1、队列2和队列3的总体应答率分别为30.8%、9.1%和33.3%。300 mg每日两次方案的毒性高于400 mg每日一次方案，且没有额外的临床益处。未观察到CCR。
在对研究治疗有反应的8名患者中，中位反应时间为83.5天(范围为25-153天)。中位应答持续时间为106天(范围为66-136天)。中位进展时间为211.5天(范围为94-255天)。
1、给药信息
推荐剂量为400 mg，随食物口服，每日一次。
只要没有进行性疾病或不可接受毒性的证据，就可以继续治疗。
不应打开或压碎ZOLINZA胶囊。
2、剂量调整
毒性
如果患者对治疗不耐受，可将剂量减少至300 mg，随食物口服，每日一次。如有必要，可进一步将剂量降至每日一次300 mg，随食物服用，每周连续服用5天。
肝功能损害
将轻度至中度肝功能损害(胆红素1至3倍ULN或AST大于ULN)患者的起始剂量与食物一起口服降低至300 mg，每日一次。没有足够的证据建议重度肝功能损害(胆红素大于3 x ULN)患者的起始剂量[参见“特定人群用药”]。
主要不良反应见下表：
|
|
ZOLINZA 400 mg，每日一次(N=86) |
|||
|
不良反应 |
所有年级 |
3-4年级 |
||
|
|
n |
% |
n |
% |
|
乏力 |
45 |
52.3 |
3 |
3.5 |
|
腹泻 |
45 |
52.3 |
0 |
0.0 |
|
恶心 |
35 |
40.7 |
3 |
3.5 |
|
味觉障碍 |
24 |
27.9 |
0 |
0.0 |
|
血小板减少 |
22 |
25.6 |
5 |
5.8 |
|
厌食 |
21 |
24.4 |
2 |
2.3 |
|
体重下降 |
18 |
20.9 |
一 |
1.2 |
|
肌肉痉挛 |
17 |
19.8 |
2 |
2.3 |
|
秃头症 |
16 |
18.6 |
0 |
0.0 |
|
口干 |
14 |
16.3 |
0 |
0.0 |
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血肌酐升高 |
14 |
16.3 |
0 |
0.0 |
|
发冷 |
14 |
16.3 |
一 |
1.2 |
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呕吐 |
13 |
15.1 |
一 |
1.2 |
|
便秘 |
13 |
15.1 |
0 |
0.0 |
|
头昏眼花 |
13 |
15.1 |
一 |
1.2 |
|
贫血症 |
12 |
14.0 |
2 |
2.3 |
|
食欲减退 |
12 |
14.0 |
一 |
1.2 |
|
外周水肿 |
11 |
12.8 |
0 |
0.0 |
|
头痛 |
10 |
11.6 |
0 |
0.0 |
|
瘙痒 |
10 |
11.6 |
一 |
1.2 |
|
咳嗽 |
9 |
10.5 |
0 |
0.0 |
|
上呼吸道感染 |
9 |
10.5 |
0 |
0.0 |
|
发热 |
9 |
10.5 |
一 |
1.2 |
1、血栓栓塞
5% (4/86)接受ZOLINZA治疗的患者发生肺栓塞，也有深静脉血栓形成的报告。监测这些事件的体征和症状，尤其是在有血栓栓塞事件既往病史的患者中[参见“不良反应”]。
2、骨髓抑制
使用ZOLINZA治疗可能导致剂量相关性血小板减少症和贫血。在治疗的前2个月内每2周监测一次血细胞计数，之后每月监测一次。根据临床情况调整剂量或停止使用ZOLINZA治疗[参见“剂量与用法”、“警告与注意事项”和“不良反应”]。
3、胃肠道毒性
已有胃肠道紊乱的报告，包括恶心、呕吐和腹泻[参见“不良反应”]，可能需要使用止吐和止泻药物。应更换液体和电解质以防止脱水[参见“不良反应”]。开始使用ZOLINZA治疗之前，应充分控制先前存在的恶心、呕吐和腹泻。
4、高血糖症
接受ZOLINZA（伏立诺他）治疗的患者中观察到高血糖症，其中5% (4/86)的患者出现高血糖症[参见“不良反应”]。在治疗的前2个月内每2周监测一次血糖，之后每月监测一次。
5、临床化学异常
在治疗的前2个月内每2周及之后每月进行一次化学检查，包括血清电解质、肌酐、镁和钙。在服用ZOLINZA之前纠正低钾血症和低镁血症。在有症状的患者(如有恶心、呕吐、腹泻、液体失衡或心脏症状的患者)中更频繁地监测钾和镁。
6、与其他组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联合用药时出现严重血小板减少症
曾有报告称，严重血小板减少症会导致胃肠道出血，同时使用ZOLINZA（伏立诺他）和其他HDAC抑制剂(如丙戊酸)。更频繁地监测血小板计数[参见“药物相互作用”]。
7、胚胎-胎仔毒性
根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇使用ZOLINZA（伏立诺他）会对胎儿造成伤害。关于孕妇使用ZOLINZA的数据不足以告知重大出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，根据AUC0-24时数，在约为人体暴露量0.5倍的暴露量下，伏立诺他穿过胎盘并导致不良发育结局。告知有生殖潜力的雌性在治疗期间和末次给药后至少6个月内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少3个月内使用有效避孕方法[参见“在特定人群中的使用”]。
阿霉素（adriamycin）
表阿霉素（Epirubicin）
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）
米托蒽醌（Mitoxantrone）
依托泊苷注射剂
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