拉罗替尼口服液

药品名：Vitrakvi

通用名：拉罗替尼

英文名：larotrectinib

全部名称：Vitrakvi、拉罗替尼口服液、larotrectinib

药品简述

Larotrectinib 是一种激酶抑制剂。VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液使用硫酸 larotrectinib 制备。硫酸 larotrectinib 的分子式为C21H24F2N6O6S，分子量为526.51 g/mol（硫酸盐）和428 g/mol0.44 g/mol（游离碱）。化学名称为 (3 S)-N-{5-[(2 R)-2-（2,5-二氟苯基）-1-吡咯烷基] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶-3-基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐。

硫酸 Larotrectinib 的化学结构如下：

硫酸 Larotrectinib 为类白色至粉红色固体，无吸湿性。larotrectinib在37℃下的水溶性具有 pH 依赖性（根据 USP 溶解度描述术语，在pH 1.0下易溶，在pH 6.8下易溶）。

VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液供口服使用。每粒胶囊含25或100 mg larotrectinib（分别为30.7和 123 mg 硫酸larotrectinib）硬胶囊。胶囊由明胶、二氧化钛和食用油墨组成。

口服液含20 mg/mL larotrectinib（24.6 mg/mL硫酸larotrectinib）及以下非活性成分：纯化水、HPD、蔗糖、甘油、山梨醇、柠檬酸、磷酸钠、柠檬酸钠二水合物、丙二醇和矫味剂。用尼泊金甲酯和山梨酸钾保存。

剂型和规格

1、胶囊

a、25 mg：白色不透明硬明胶胶囊，2号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“25 mg”字样。25 mg larotrectinib相当于30.7 mg硫酸larotrectinib。

b、100 mg：白色不透明硬明胶胶囊，0号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“100 mg”字样。100 mg larotrectinib相当于 123 mg 硫酸larotrectinib。

2、口服溶液

20 mg/mL：澄清黄色至橙色溶液。20 mg/mL larotrectinib相当于24.6 mg/mL硫酸larotrectinib。

适应症

VITRAKVI 适用于治疗符合以下条件的成人和儿童实体瘤患者：

1、携带神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合且无已知的获得性耐药突变；

2、转移或手术切除可能导致严重疾病；

3、无满意的替代治疗或治疗后进展。

根据 FDA 批准的试验选择患者进行治疗 [参见用法用量]。

基于总缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

用法用量

基于肿瘤标本中存在 NTRK 基因融合，选择接受 VITRAKVI 治疗的患者。FDA批准的检测信息可参见 http://www.fda.gov/companiondiagnostics

1、推荐剂量

a、体表面积至少为1.0米-平方

VITRAKVI 的推荐剂量为 100 mg 口服给药，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

b、体表面积小于1.0米的儿童患者的推荐剂量-平方

VITRAKVI 的推荐剂量为100 mg/m 2，口服，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、针对不良反应的剂量调整

对于3级或4级不良反应：

a、停用VITRAKVI，直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果在4周内消退，则在下一次剂量调整时恢复给药。

b、如果不良反应在4周内未消退，则永久停用VITRAKVI。

针对不良反应的 VITRAKVI 推荐剂量调整见表1。

3次剂量调整后无法耐受 VITRAKVI 的患者永久停用VITRAKVI。

3、与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药时的剂量调整

避免强效 CYP3A4 抑制剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免同时给予强效 CYP3A4 抑制剂，则将 VITRAKVI 剂量降低50%。停用抑制剂3-5个消除半衰期后，重新开始服用 CYP3A4 抑制剂前服用的 VITRAKVI 剂量 [参见药物相互作用]。

4、与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药的剂量调整

避免强效 CYP3A4 诱导剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则将 VITRAKVI 剂量加倍。诱导剂停用3-5个消除半衰期后，在开始 CYP3A4 诱导剂治疗前恢复 VITRAKVI 给药 [参见药物相互作用]。

5、肝损害患者的剂量调整

中度 (Child-Pugh B) 至重度 (Child-Pugh C) 肝损害患者将 VITRAKVI 的起始剂量降低50%[见特殊人群用药]。

6、给药

VITRAKVI 胶囊或口服液可互换使用。

请勿在下次计划给药后6小时内补服漏服的剂量。

如果服用一剂 VITRAKVI 后发生呕吐，请在计划时间服用下一剂。

胶囊

用水整粒吞服胶囊。请勿咀嚼或压碎胶囊。

口服溶液

a、将玻璃瓶装 VITRAKVI 口服液储存在冰箱中。首次开瓶90天后，丢弃任何未使用的 VITRAKVI 口服溶液。

b、在制备用于给药的口服剂量之前，请参阅使用说明书。

禁忌症

无

警告和注意事项

1、神经毒性

在接受 VITRAKVI 的176例患者中，53%的患者发生任何级别的神经系统不良反应，包括分别有6%和0.6%的患者发生的3级和4级神经系统不良反应 [参见不良反应 (6.1)]。大多数 (65%) 神经系统不良反应发生在治疗的前3个月内（范围：1天至2.2年）。3级神经系统不良反应包括谵妄 (2%)、构音障碍 (1%)、

头晕 (1%)、步态障碍 (1%) 和感觉异常 (1%)。1例患者发生了4级脑病 (0.6%)。导致剂量调整的神经系统不良反应包括头晕 (3%)、步态障碍 (1%)、谵妄 (1%)、记忆受损 (1%) 和震颤(1%) .

告知患者和看护人 VITRAKVI 的这些风险。建议患者如果出现神经系统不良反应，不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。

2、肝毒性

在接受 VITRAKVI 的176例患者中，45%发生了任何级别的转氨酶升高，包括6%的患者发生的3级 AST 或 ALT 升高 [参见不良反应]。1例患者 (0.6%) 发生4级 ALT 升高。至下列事件的中位时间AST 升高发生时间为2个月（范围：1个月至2.6年）。至发生 ALT 升高的中位时间为2个月（范围：1个月至1.1年）。分别有4%和6%的患者发生导致剂量调整的 AST 和 ALT 升高。AST或 ALT 升高导致2%的患者永久停药。

在治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏检查（包括 ALT 和AST），此后每月监测一次，并根据临床指征进行监测。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。

3、胚胎-胎仔毒性

根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胎儿造成伤害。大鼠和兔接受 Larotrectinib 给药后的畸形发生率分别为临床剂量 100 mg 每日两次给药后的11和0.7倍。告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在治疗期间和 VITRAKVI 末次给药后1周内采取有效的避孕方法 [见特殊人群用药]。

不良反应

1、最常见的不良反应 (≥20%) 按发生频率降序排列为疲乏、恶心、头晕、呕吐、贫血、AST升高、咳嗽、ALT升高、便秘和腹泻。

2、最常见的严重不良反应 (≥2%) 为发热、腹泻、脓毒症、腹痛、脱水、蜂窝织炎和呕吐。51%的患者发生3级或4级不良反应；37%的患者发生导致给药中断或减量的不良反应，13%的患者因不良反应永久停用VITRAKVI。

3、导致停用 VITRAKVI 的最常见不良反应（各1-2%）为脑水肿、肠穿孔、心包积液、胸腔积液、小肠梗阻、脱水、疲乏、ALT升高、AST升高、肠外瘘、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肌无力、腹痛、乏力、食欲下降、呼吸困难、低钠血症、黄疸、晕厥、呕吐、急性髓性白血病和恶心。

4、导致剂量调整（中断或降低）的最常见不良反应 (≥3%) 为 ALT 升高 (6%)、AST升高 (6%) 和头晕 (3%)。大多数 (82%) 导致剂量调整的不良反应发生在暴露的前三个月。

5、≥10%的患者发生的 VITRAKVI 不良反应和≥5%的患者较基线恶化的实验室检查异常总结分别见表2和表3。

表2≥10%接受治疗的患者发生的不良反应

维生素 C

*美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE)4.03版。

**1例4级不良反应发热。

表3 ≥5%接受治疗的患者发生的实验室检查异常

维生素 C

*每个实验室参数的分母是基于基线和治疗后实验室值可用的患者人数，其范围为170-174例患者。

**NCI-CTCAE v 4.03。

药物相互作用

1、其他药物对 VITRAKVI 的影响

a、强效 CYP3A4 抑制剂

VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药可能增加 larotrectinib 血浆浓度，导致不良反应发生率升高。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂（包括葡萄柚或葡萄柚汁）同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。

b、强效 CYP3A4 诱导剂

VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药可能降低 larotrectinib 的血浆浓度，从而降低 VITRAKVI 的疗效 [见临床药理学 (12.3)]。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂（包括圣约翰草）联合给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。

2、VITRAKVI 对其他药物的影响

敏感的 CYP3A4 底物

VITRAKVI 与敏感的 CYP3A4 底物联合给药可能增加其血浆浓度，从而增加不良反应的发生率或严重程度。避免 VITRAKVI 与敏感 CYP3A4 底物联合给药。如果无法避免同时给予这些敏感的 CYP3A4 底物，则监测患者是否出现这些药物的不良反应增加。

特殊人群用药

1、妊娠

风险总结

根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用 VITRAKVI 的可用数据。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受 larotrectinib 给药导致畸形的母体暴露量分别为 100 mg 每日两次临床剂量下的11和0.7倍（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

人体数据

已发表的 TRK 通路蛋白先天性突变个体报告表明，TRK介导的信号转导降低与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗相关。

动物数据

Larotrectinib 可穿过动物胎盘。在器官形成期间对妊娠大鼠给药的胚胎-胎仔发育研究中，Larotrectinib在母体毒性剂量 [高达临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量的40倍（基于曲线下面积 [AUC]）下未导致胚胎死亡；但 Larotrectinib 在 40 mg/kg 每日两次给药的母鼠中引起胎仔全身水肿 [是临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量 [AUC] 的11倍]。在妊娠家兔中，larotrectinib 15 mg/kg b.i.d.（100 mg b.i.d.临床剂量下人体暴露量的0.7倍）给药引起脐膨出。

2、哺乳期

风险总结

没有关于人类乳汁中存在 larotrectinib 或其代谢物的数据，也没有关于其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 larotrectinib 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

妊娠试验

在开始 VITRAKVI 之前，验证有生育能力的女性的妊娠状态[参见特殊人群用药1]。

避孕

孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成危害 [参见特殊人群用药1]。

雌性

建议有生育能力的女性患者在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

雄性

建议有生育能力女性伴侣的男性在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

不孕症

雌性

根据1个月重复给药研究中雌性大鼠生殖道的组织病理学结果，VITRAKVI可能会降低生育力。

4、儿童用药

VITRAKVI 在儿童患者中的安全性和有效性是基于3项多中心、开放性、单组临床试验的数据确定的，这些试验在28天及以上的成人或儿童患者中开展 [参见不良反应]。

在12例儿童患者中评价了 VITRAKVI 的疗效，并在临床研究章节进行了描述。VITRAKVI的安全性在44例接受 VITRAKVI 的儿科患者。在这44例患者中，27%为1个月至 < 2岁 (n = 12)，43%为2岁至 < 12岁 (n = 19)，30%为12岁至 < 18岁 (n = 13)；43%为转移性疾病，57%为局部晚期疾病；91%既往接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。最常见的癌症为婴儿纤维肉瘤 (32%)、软组织肉瘤 (25%)、原发性 CNS 肿瘤 (20%) 和甲状腺癌 (9%)。中位暴露持续时间为5.4个月（范围：9天至1.9年）。

由于儿童和成人患者数量较少、VITRAKVI临床研究的单臂设计以及儿童和成人患者之间感染易感性的差异等混杂因素，无法确定 VITRAKVI 不良反应发生率的差异是否与患者年龄或其他因素有关。更常发生的3级或4级不良反应和实验室检查异常与成人患者相比，儿童患者中（每例患者的发生率至少增加5%）为体重增加 (11%vs. 2%) 和中性粒细胞减少 (20%vs. 2%)。44例儿科患者中的1例因不良反应（3级 ALT 升高）而停用VITRAKVI。

VITRAKVI 在儿童人群中的药代动力学与在成人中观察到的相似。

幼龄动物毒性数据

在幼龄大鼠毒性研究中，Larotrectinib从出生后 (PND) 第7-27天以0.2、2和7.5 mg/kg b.i.d.给药，及以0.6、6和

PND 28-70 期间22.5 mg/kg。给药期相当于新生儿至成年期的儿科人群。2/6 mg/kg每日2次的剂量 [约

为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.7倍] 和7.5/22.5 mg/kg每日两次（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍）导致 PND 9-99 期间死亡；在大多数病例中未确定明确死因。

主要结果是一过性中枢神经系统相关体征，包括两种性别动物的甩头、震颤和转圈。在暴露量约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的4倍时，雌性动物迷宫游泳试验中的错误数量增加。中剂量组和高剂量组出现生长减慢和性发育延迟。给药动物的交配正常，但在7.5/22.5 mg/kg每日两次的高剂量下（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍），妊娠率降低。

5、老年患者用药

在总体安全性人群中接受 VITRAKVI 的176例患者中，22%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。VITRAKVI的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。

6、肝损害

轻度肝损害 (Child-Pugh A) 患者不建议调整剂量。中度 (Child-Pugh B) 至重度受试者中的 Larotrectinib 清除率降低(Child-Pugh C) 肝损伤。根据建议降低 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。

7、肾损害

不建议对任何严重程度的肾损害患者进行剂量调整。

储存和处理

1、VITRAKVI 胶囊在68℉-77℉ (20℃-25℃) 室温下储存。

2、VITRAKVI 口服液在36°F-46°F(2°C-8°C) 冰箱中储存。请勿冷冻。

3、首次开瓶90天后，丢弃（处置）任何剩余的未使用 VITRAKVI 口服溶液。

将 VITRAKVI 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

生产厂家

Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.（德国拜耳）