商品名称：BRUKINSA
英文名称：zanubrutinib
中文名称：泽布替尼胶囊
全部名称：泽布替尼、zanubrutinib、BRUKINSA
1、套细胞淋巴瘤
BRUKINSA(泽布替尼)适用于治疗既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者。
基于总缓解率，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。
2、华氏巨球蛋白血症
BRUKINSA(泽布替尼)适用于治疗华氏巨球蛋白血症 (WM) 成人患者。
3、边缘带淋巴瘤
BRUKINSA(泽布替尼)适用于治疗至少接受过一种基于抗 CD20 方案治疗的复发性或难治性边缘区淋巴瘤 (MZL) 成人患者。
基于总缓解率，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。
4、慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤
BRUKINSA(泽布替尼)适用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 成人患者。
胶囊：每粒 80 mg 胶囊为0号、白色至类白色不透明胶囊，用黑色油墨印有“ZANU 80”。
1、推荐剂量
BRUKINSA(泽布替尼)的推荐剂量为 160 mg 口服给药，每日两次或 320 mg 口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
BRUKINSA(泽布替尼)可与或不与食物同服。建议患者用水整粒吞服胶囊。建议患者不要打开、掰开或咀嚼胶囊。如果漏服一剂BRUKINSA(泽布替尼)，应在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。
2、用于肝损害的剂量调整
重度肝损害患者的BRUKINSA(泽布替尼)推荐剂量为 80 mg 口服给药，每日两次 [见特殊人群用药]。
3、药物相互作用的剂量调整
表1提供了针对药物相互作用推荐的BRUKINSA(泽布替尼)剂量调整。
表1：与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联用时的剂量调整
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联用药物 |
BRUKINSA 推荐剂量 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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强效 CYP3A 抑制剂 |
80 mg，每日一次。 如果发生不良反应，建议中断给药 [参见用法用量 (2.4)]。 |
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中效 CYP3A 抑制剂 |
80 mg，每日两次。 根据不良反应建议调整剂量 [参见用法用量 (2.4)]。 |
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强效 CYP3A 诱导剂 |
避免合并使用。 |
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中效 CYP3A 诱导剂 |
避免合并使用。 如果无法避免使用这些诱导剂，将 BRUKINSA 剂量增加至 320 mg 每日两次。 |
停用 CYP3A 抑制剂或中效 CYP3A4 诱导剂后，重新开始既往BRUKINSA(泽布替尼)给药 [参见用法用量和药物相互作用]。
4、针对不良反应的剂量调整
针对≥3级不良反应的 BRUKINSA 推荐剂量调整见表2。
表2：不良反应的推荐剂量调整
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不良反应 |
不良反应发生情况 |
剂量调整 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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血液学毒性 [参见警告和注意事项 (5.3)] |
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3级或4级发热性中性粒细胞减少症
血小板计数降至25,000-50,000/mm 3，伴明显出血
中性粒细胞计数降至 < 500/mm 3（持续超过连续10天）
血小板计数降至 < 25,000/mm 3（持续超过连续10天） |
首次 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线水平：以 160 mg 每日2次或 320 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
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第二 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日2次或 160 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
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第三 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。 |
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第四 |
停用 BRUKINSA |
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非血液学毒性 [参见警告和注意事项 (5.5) 和不良反应 (6.1)] |
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重度或危及生命的非血液学毒性 a |
首次 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 160 mg 每日两次或 320 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。a |
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不良反应 |
不良反应发生情况 |
剂量调整 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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第二 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日2次或 160 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
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第三 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。 |
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第四 |
停用 BRUKINSA |
a对于4级非血液学毒性，在以相同剂量重新开始治疗前评价获益-风险。
无症状淋巴细胞增多症不应视为不良反应，这些患者应继续服用BRUKINSA。
主要不良反应：
中性粒细胞计数降低、上呼吸道感染、血小板计数降低、出血、肌肉骨骼疼痛
1、出血
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的血液恶性肿瘤患者曾发生致死性和严重出血。
2、感染
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的血液恶性肿瘤患者曾发生致死性和严重感染（包括细菌、病毒或真菌感染）以及机会性感染。
3、血细胞减少
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的患者发生了3级或4级血细胞减少，包括基于实验室测量的中性粒细胞减少 (22%)、血小板减少 (8%) 和贫血 (7%)。11%的患者发生4级中性粒细胞减少症，2.8%的患者发生4级血小板减少症。
4、第二原发恶性肿瘤
在接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的患者中，13%的患者发生了第二种原发性恶性肿瘤，包括非皮肤癌。最常见的第二种原发性恶性肿瘤为非黑色素瘤皮肤癌，有7%的患者报告。
5、心律失常类疾病
接受BRUKINSA(泽布替尼)治疗的患者曾发生严重心律失常类疾病。
6、胚胎毒性
基于动物研究结果，当对妊娠女性给药时，BRUKINSA(泽布替尼)可导致胎儿损害。
1、妊娠
基于动物研究结果，当对妊娠女性给药时，BRUKINSA(泽布替尼)可导致胎儿损害。
2、哺乳期
尚无关于赞布替尼或其代谢物经人乳汁分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生 BRUKINSA(泽布替尼) 严重不良反应，建议哺乳期女性在BRUKINSA(泽布替尼) 治疗期间和末次给药后2周内不要哺乳。
3、有生育能力的女性和男性
孕妇使用BRUKINSA(泽布替尼) 可能会对胚胎-胎儿造成危害。
建议有生育能力的女性在开始BRUKINSA(泽布替尼)治疗前进行妊娠试验。
建议有生育能力的女性患者在BRUKINSA(泽布替尼) 治疗期间和BRUKINSA(泽布替尼) 末次给药后1周内采取有效的避孕措施。
建议男性在接受BRUKINSA(泽布替尼) 期间和BRUKINSA(泽布替尼) 末次给药后1周内避免生育。
4、儿童用药
尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。
5、老年患者用药
在年轻和老年患者之间未观察到有效性的总体差异。
6、肾损害
轻度、中度或重度肾损害（CLcr≥15 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 估计）患者不建议调整剂量。
7、肝损害
建议重度肝损害患者调整BRUKINSA(泽布替尼) 剂量 [参见用法用量]。尚未在重度肝损害患者中评价BRUKINSA(泽布替尼) 的安全性。轻度至中度肝损害患者不建议调整剂量。监测肝损害患者中的BRUKINSA(泽布替尼) 不良反应。
无
影响泽布替尼的药物相互作用见下表：
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中效和强效 CYP3A 抑制剂 |
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临床影响 |
· 与中效或强效 CYP3A 抑制剂联合给药可增加泽布替尼的 C max 和 AUC ，这可能会增加 BRUKINSA 毒性的风险。 |
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预防或管理 |
· 与中效或强效 CYP3A 抑制剂联合给药时，降低 BRUKINSA 剂量 [参见用法用量]。 |
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中效和强效 CYP3A 诱导剂 |
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临床影响 |
· 与中效或强效 CYP3A 诱导剂联合给药可降低泽布替尼的 C max 和 AUC，从而可能降低 BRUKINSA 的疗效。 |
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预防或管理 |
· 避免 BRUKINSA 与强效 CYP3A 诱导剂联合给药 [参见用法用量]。 · 避免 BRUKINSA 与中效 CYP3A4 诱导剂联合给药 [参见用法用量]。如果无法避免使用这些诱导剂，将 BRUKINSA 剂量增加至 320 mg 每日两次 [见用法用量]。 |
本品主要成分为泽布替尼。
胶囊
储存于20°C-25°C(68°F-77°F)；允许的波动范围为15°C-30°C(59°F-86°F)[见 USP 受控室温]。
百济神州有限公司
1、套细胞淋巴瘤
在 BGB-3111-206[NCT03206970] 中评估了 BRUKINSA 的疗效，这是一项在86例既往接受过至少1种治疗的 MCL 经治患者中进行的 II 期、开放性、多中心、单组试验。
两项研究的肿瘤缓解均根据 2014 Lugano 分类，主要疗效终点为独立审查委员会评估的总缓解率。
表1：独立审查委员会评估的 MCL 患者疗效结果
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研究BGB-3111-206(N = 86) |
研究BGB-3111-AU-003(N = 32) |
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ORR(95%CI) |
84% (74, 91) |
84% (67, 95) |
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CR |
59% |
22%a |
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PR |
24% |
62% |
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中位DoR（月）(95%CI) |
19.5 (16.6, NE) |
18.5 (12.6, NE) |
a 缓解评估不需要 FDG-PET 扫描。
2、华氏巨球蛋白血症
在 ASPEN[NCT03053440] 中评价了 BRUKINSA 的疗效，这是一项随机、阳性对照、开放性试验，在 MYD88 L265P 突变 (MYD88 MUT)WM 患者中比较了 BRUKINSA 和伊布替尼。
表2显示了 ASPEN 中基于 IRC 评估的缓解率。
表2：ASPEN中基于 IRC 评估的缓解率和缓解持续时间
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缓解类别 |
标准品 IWWM-6 a |
改良 IWWM-6 b |
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BRUKINSA(N = 102) |
伊布替尼 (N = 99) |
BRUKINSA(N = 102) |
伊布替尼 (N = 99) |
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缓解率 (CR + VGPR + PR)，(%) |
79 (77.5) |
77 (77.8) |
79 (77.5) |
77 (77.8) |
|
95%CI(%)c |
(68.1, 85.1) |
(68.3, 85.5) |
(68.1, 85.1) |
(68.3, 85.5) |
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完全缓解 (CR) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
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非常好的部分缓解 (VGPR) |
16 (15.7) |
7 (7.1) |
29 (28.4) |
19 (19.2) |
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部分缓解 (PR)，(%) |
63 (61.8) |
70 (70.7) |
50 (49.0) |
58 (58.6) |
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缓解持续时间 (DOR)，事件- 12个月时无复发 (95%CI)d |
94.4% (85.8, 97.9) |
87.9% (77.0, 93.8) |
94.4% (85.8, 97.9) |
87.9% (77.0, 93.8) |
b 改良 IWWM-6 标准 (Treon，2015) 要求，如果基线时存在EMD，则评估VGPR。
c 双侧 Clopper-Pearson 95% 置信区间。
d 采用 Kaplan-Meier 法估算，使用 Brookmeyer 和 Crowley 法估算95%CI。
3、边缘带淋巴瘤
在研究 BGB-3111-214[NCT03846427] 中评估了 BRUKINSA 的疗效，这是一项开放性、多中心、单组试验，评价了66例既往接受过至少1次抗 CD20 治疗的 MZL 患者。
疗效基于以下指标评估的总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间
独立审查委员会 (IRC) 使用 2014 Lugano 标准（表3）。
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参数 |
研究BGB-3111-214(N = 66) |
研究BGB-3111-AU-003(N = 20) |
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总缓解率（基于CT）a ORR，n (95% CI, %) CR，n PR，n |
37 (56%) (43, 68) 13 (20%) 24 (36%) |
16 (80%) (56, 94) 4 (20%) 12 (60%) |
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至缓解时间 中位数（范围），月 |
2.9 (1.8, 11.1) |
2.9 (2.6, 23.1) |
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缓解持续时间 b 中位DoR(95%CI)，月 12个月时的发生率 (95%CI) |
NE(NE，NE) 85% (67, 93) |
NE(8.4，NE) 72% (40, 88) |
a 根据2014年基于 CT 的 Lugano 标准。本次缓解评估不考虑 FDG-PET 扫描。
b 基于 Kaplan-Meier 估计。研究 BGB-3111-214 和研究 BGB-3111-AU-003 的 DoR 估计中位随访时间分别为8.3个月和31.4个月。
4、慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤
在两项随机对照试验中评价了 BRUKINSA 在 CLL/SLL 患者中的疗效。
该队列的疗效是基于 IRC 评估的无进展生存期。疗效结果见表4 。
表4：SEQUOIA中无 17p 缺失且未经治疗的 CLL/SLL 患者中 IRC 评估的疗效结果（随机队列）
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参数 a |
无 del(17p)CLL/SLL |
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BRUKINSA(N = 241) |
苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (N = 238) |
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无进展生存期 |
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事件数量，n |
36 (15%) |
71 (30%) |
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疾病进展 |
27 (11%) |
59 (25%) |
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死亡 |
9 (3.7%) |
12 (5%) |
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中位PFS(95%CI)，月 b |
NE(NE，NE) |
33.7 (28.1, NE) |
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HR(95%CI)c |
0.42 (0.28, 0.63) |
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P 值 d |
<0.0001 |
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总缓解率 e |
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参数 a |
无 del(17p)CLL/SLL |
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BRUKINSA(N = 241) |
苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (N = 238) |
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ORR，n(%) |
225 (93) |
203 (85) |
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95% CI, % |
(89, 96) |
(80, 90) |
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CR，n(%) |
16 (7) |
36 (15) |
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nPR，n(%) |
3 (1.2) |
14 (6) |
|
PR，n(%) |
206 (85) |
153 (64) |
a 使用2008年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL) 指南和2014年 Lugano SLL 标准评估疗效。
b 基于 Kaplan-Meier 估计。PFS的估计中位随访时间为25.0个月。
c 基于以苯达莫司汀 + 利妥昔单抗作为参照组的分层 Cox 回归模型。
d 基于分层对数秩检验，双侧显著性水平为0.0372。
e 定义为CR、CRi、PR和nPR。无患者的最佳缓解为CRi。
在分析时，总生存期数据尚不成熟。估计中位随访时间-长达25.7个月，两组均未达到中位总生存期。
1、推荐剂量
BRUKINSA(泽布替尼)的推荐剂量为 160 mg 口服给药，每日两次或 320 mg 口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
BRUKINSA(泽布替尼)可与或不与食物同服。建议患者用水整粒吞服胶囊。建议患者不要打开、掰开或咀嚼胶囊。如果漏服一剂BRUKINSA(泽布替尼)，应在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。
2、用于肝损害的剂量调整
重度肝损害患者的BRUKINSA(泽布替尼)推荐剂量为 80 mg 口服给药，每日两次 [见特殊人群用药]。
3、药物相互作用的剂量调整
表1提供了针对药物相互作用推荐的BRUKINSA(泽布替尼)剂量调整。
表1：与 CYP3A 抑制剂或诱导剂联用时的剂量调整
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联用药物 |
BRUKINSA 推荐剂量 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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强效 CYP3A 抑制剂 |
80 mg，每日一次。 如果发生不良反应，建议中断给药 [参见用法用量 (2.4)]。 |
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中效 CYP3A 抑制剂 |
80 mg，每日两次。 根据不良反应建议调整剂量 [参见用法用量 (2.4)]。 |
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强效 CYP3A 诱导剂 |
避免合并使用。 |
|
中效 CYP3A 诱导剂 |
避免合并使用。 如果无法避免使用这些诱导剂，将 BRUKINSA 剂量增加至 320 mg 每日两次。 |
停用 CYP3A 抑制剂或中效 CYP3A4 诱导剂后，重新开始既往BRUKINSA(泽布替尼)给药 [参见用法用量和药物相互作用]。
4、针对不良反应的剂量调整
针对≥3级不良反应的 BRUKINSA 推荐剂量调整见表2。
表2：不良反应的推荐剂量调整
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不良反应 |
不良反应发生情况 |
剂量调整 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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血液学毒性 [参见警告和注意事项 (5.3)] |
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3级或4级发热性中性粒细胞减少症
血小板计数降至25,000-50,000/mm 3，伴明显出血
中性粒细胞计数降至 < 500/mm 3（持续超过连续10天）
血小板计数降至 < 25,000/mm 3（持续超过连续10天） |
首次 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线水平：以 160 mg 每日2次或 320 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
|
|
第二 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日2次或 160 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
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第三 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。 |
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第四 |
停用 BRUKINSA |
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非血液学毒性 [参见警告和注意事项 (5.5) 和不良反应 (6.1)] |
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重度或危及生命的非血液学毒性 a |
首次 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 160 mg 每日两次或 320 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。a |
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不良反应 |
不良反应发生情况 |
剂量调整 （起始剂量：160 mg每日两次或 320 mg 每日一次） |
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第二 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日2次或 160 mg 每日1次的剂量重新开始治疗。 |
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|
第三 |
中断 BRUKINSA 治疗 一旦毒性消退至≤1级或基线值：以 80 mg 每日一次的剂量重新开始治疗。 |
|
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第四 |
停用 BRUKINSA |
a对于4级非血液学毒性，在以相同剂量重新开始治疗前评价获益-风险。
无症状淋巴细胞增多症不应视为不良反应，这些患者应继续服用BRUKINSA。
副作用：
一、套细胞淋巴瘤 (MCL)患者
常见副作用：
1、上呼吸道感染、感染性肺炎、尿路感染
2、皮疹、青肿、腹泻、便秘、
3、高血压、出血、肌肉骨骼疼痛、咳嗽
二、华氏巨球蛋白血症 (WM)患者
常见副作用：
1、上呼吸道感染、感染性肺炎、尿路感染
2、腹泻、恶心、便秘、呕吐
3、疲乏、发热、外周水肿
4、青肿、皮疹、瘙痒
5、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛
6、头痛、头晕、
7、咳嗽、呼吸困难
8、出血、高血压
三、边缘带淋巴瘤
常见副作用：
1、上呼吸道感染、尿路感染、肺炎、腹泻
2、腹痛、恶心、青肿、皮疹
3、肌肉骨骼疼痛、出血、疲乏、咳嗽
1、出血
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的血液恶性肿瘤患者曾发生致死性和严重出血。
2、感染
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的血液恶性肿瘤患者曾发生致死性和严重感染（包括细菌、病毒或真菌感染）以及机会性感染。
3、血细胞减少
接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的患者发生了3级或4级血细胞减少，包括基于实验室测量的中性粒细胞减少 (22%)、血小板减少 (8%) 和贫血 (7%)。11%的患者发生4级中性粒细胞减少症，2.8%的患者发生4级血小板减少症。
4、第二原发恶性肿瘤
在接受BRUKINSA(泽布替尼)单药治疗的患者中，13%的患者发生了第二种原发性恶性肿瘤，包括非皮肤癌。最常见的第二种原发性恶性肿瘤为非黑色素瘤皮肤癌，有7%的患者报告。
5、心律失常类疾病
接受BRUKINSA(泽布替尼)治疗的患者曾发生严重心律失常类疾病。
6、胚胎毒性
基于动物研究结果，当对妊娠女性给药时，BRUKINSA(泽布替尼)可导致胎儿损害。
阿霉素（adriamycin）
表阿霉素（Epirubicin）
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）
米托蒽醌（Mitoxantrone）
依托泊苷注射剂
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