利妥昔单抗第一次输液需要注意输液反应，超过50%患者会出现输液相关不良反应，主要出现于第1次静脉输注时，而且常常是在开始治疗后1-2小时内出现。
严重输液反应通常出现在开始后的30分钟-2小时内，特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状，在停止输注后，这些症状一般都是可以逆转的。
严重者建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗，此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗，当症状完全缓解后，可以降低50%流速重新开始输注，待症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗，将很少再次出现严重输液反应。