吡咯替尼(Pyrotinib)

通用名：吡咯替尼

商品名：艾瑞妮

全部名称：吡咯替尼,马来酸吡咯替尼片,艾瑞妮，Pyrotinib

适应症

本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

用法用量

1、吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。

2、卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m2，每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m2），在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服），连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。

3、治疗用药应持续直到疾病进展或岀现不能耐受的毒性反应。

不良反应

1、最常见的不良反应：胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎）、皮肤反应（手足综合征、色素沉着障碍）、代谢及营养类疾病（血甘油三酯升高、食欲下降、血钾降低、体重降低）、 肝胆系统疾病（天门冬氨酸氨基转移酶［AST］升高、血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶［ALT］升高）、血液系统疾病（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低）

2、＞2%的3级及以上不良反应：腹泻、手足综合征、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血甘油三酯升高、呕吐、血红蛋白降低、血钾降低、ALT升高。

禁忌

已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

注意事项

1、腹泻:腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。

II期研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9％，主要以1~2级为主，15.4％的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。

首次腹泻发生时间较早，75％的患者首次腹泻可发生于用药的第1~4天，第1周期是3级腹泻的高发期，,大约50％的首次3级腹泻可发生于用药的第2~15天。腹泻通常持续2-3天，经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻可得到控制。

治疗期间反复发生腹泻的中位累积持续时间为47天。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增加趋势。

治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。

如出现持续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。

发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。

2、肝脏功能异常: II 期研究中，毗咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的肝功能异常发生率为53.8％ (35/65),表现为转氨酶升高(包括AST和ALT升高)、胆红素升高(包括总胆红素升高、结合胆红素升高和非结合胆红素升高)、碱性磷酸酶升高和γ -谷氨酰转移酶升高，以1~2级为主，未报告4级及以上的肝功能异常。

肝功能异常可能发生在用药后数天或数个月之后，临床试验中首次发生日期平均为用药后第41天(范围: 8天-335天)，仅7.7％发生2~3级肝功能异常的患者需要暂停或调整吡咯替尼剂量，经暂停或调整剂量后均可恢复。

在临床试验中目前尚未观察到吡咯替尼所致的肝损伤(ALT或AST>正常值上限3倍和总胆红素>正常值上限2倍)，但大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据尚有限。

开始吡咯替尼治疗前应检查肝功能，治疗期间至少每2个周期(6周)应监测一次肝功能，包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素，如有异常，应增加监测频率。

如果发现严重的肝功能异常应中止治疗。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推荐使用。

3、皮肤反应:手足综合征(手掌和足底红肿疼痛、水疱或皮疹)是吡咯替尼和卡培他滨的常见不良反应，严重时可能影响日常生活或工作。

II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的手足综合征发生率为78.5％(51/65)，大多数为1~2级，3级发生率为24.6％ (16/65)。

如果发生手足综合征，患者应加强日常皮肤护理，使用润肤霜或润滑剂，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力或摩擦，在医师指导下可使用皮肤外用药对症治疗。皮疹发生率为13.8％ (9/65)，大多数皮疹为1级，3级皮疹发生率为3.1％ (2/65)。

需要注意，具有相同作用机制的同类药物已有严重皮肤不良反应的个例报道，包括多形红斑、Steven-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)。如发生2级或以上皮肤不良反应，应根据剂量调整指导原则进行处理。

4、血液学:II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低的发生率分别为40.0％ (26/65)、32.3％ (21/65) 和9.2％ (6/65)，3级中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低发生率分别为7.7％ (5/65)、4.6％ (3/65)和1.5％ (1/65)。

使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗前应检查血常规，治疗期间应定期监测血常规。

5、QT间期延长: I、I期研究中，吡咯替尼(400mg QD)联合卡培他滨治疗后14.5％ (11/76) 乳腺癌患者出现了QTcF超过480 ms或较基线增加≥60ms。基于目前结果，尚不能对吡咯替尼是否导致QT间期延长得出明确结论。

同类药物中有报道导致QT间期延长的情况。鉴于QT间期延长本身的风险且不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性,在开始使用吡咯替尼前,应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。

在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕: 

1)心脏基础疾病或特殊情况:如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗; 

2)先天性长QT间期综合征; 

3)低钾血症、低钙血症、低镁血症;

4)同时使用2种或以,上的导致QT间期延长的药物。 

左室射血分数(LVEF)下降:临床试验中未报告吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，LVEF下降至低于50％的情况。II 期研究中，12.3％的乳腺癌患者出现2级LVEF下降(较基线下降> 10％，< 20％)。

目前大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据有限。在开始本品治疗前，应进行LVEF评估，确认本品治疗前LVEF在正常值范围内。在本品治疗过程中，应定期监测LVEF, 以确保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治疗期间，如发生LVEF明显下降，应根据剂量调整指导原则进行处理。

贮藏

密封，在25°C以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

作用机制

吡咯替尼为小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对人表皮生长因子受体1 (EGFR1)、表皮生长因子受体-2 (EGFR2/HER2)的半数抑制浓度（IC50）分别为5.6 nM、8.1nM。

在体外细胞增殖试验中，吡咯替尼可抑制HER2高表达的乳腺癌细胞BT474、乳腺癌细胞SK-BR-3、卵巢癌细胞SK-OV-3、胃癌细胞NCL-N87的生长，IC50 为 1-43 nM。

在高表达EGFR的肿瘤细胞A431和高表达HER2的肿瘤细胞BT474中，吡咯替尼可抑制EGFR、HER2的磷酸化，以及下游信号ERK1/2和Akt的活化；抑制作用为不可逆。在高表达HER2的肿瘤细胞BT474中，吡咯替尼可导致BT474细胞阻滞在细胞周期G1 期。

安全与疗效

使用呋喹替尼组的患者的生存期延长到9.3个月，比使用安慰剂组的患者生命周期显著延长了2.7个月；同时呋喹替尼也显示出了良好的安全性，尤其对肝脏毒性相较于其他同类药来讲是最低的，和使用安慰剂组的患者没有差异。

通过临床试验，呋喹替尼显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势。据李进介绍，试验所得结果是国际上此领域内所能达到的最大延长期数据。

完整说明书详见：https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=3505340625bcc52c3d2bb531574a0d45