通用名：依诺肝素钠注射液
商品名：克赛
全部名称：依诺肝素钠注射液，依诺肝素钠，克赛，Enoxaparin Sodium Injection
2000AxaIU和4000AxaIU注射液：
预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。
6000AxaIU，8000AxaIU和10000AxaIU注射液：
治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。
治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。
用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。
治疗急性ST段抬高型心肌梗死，与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用。
预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。
本品为成人用药，禁止肌内注射。
每毫升注射液含10000AxaIU，相当于100mg依诺肝素。每毫克(0.01ml)依诺肝素约等于100AxaIU。
1、在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病：
当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术)，本品推荐剂量为2000AxaIU(0.2ml)或4000AxaIU(0.4ml)，每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时(如矫形外科手术)，本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000AxaIU(0.4ml)。
在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注射给药间隔。
依诺肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期，若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续3周，每日一次给药4000AxaIU是有益的。
2、在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 ：
依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000AxaIU(0.4ml)。依诺肝素治疗最短应为6天，直到患者不需卧床为止，最长为14天。
治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重：
任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。
依诺肝素可用于皮下每日一次注射150AxaIU/kg或每日两次100AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药100AxaIU/kg。
在体重高于100kg时低于40kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。
1、深静脉血栓治疗期间：
除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。
2、治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗：
皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次100AxaIU/kg，每12小时给药一次，应与阿司匹林同用(推荐剂量：最小负荷剂量为160mg，之后每日一次口服75至325mg)。一般疗程为2至8天，直至临床症状稳定。
3、用于血液透析体外循环中，防止血栓形成：
推荐剂量为100AxaIU/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量，即双侧血管通路给予依诺肝素50AxaIU/kg或单侧血管通路给予75AxaIU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50至100AxaIU/kg的剂量。
与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死：
在初始静脉注射给予3000AxaIU后的15分钟内皮下给药100AxaIU/kg，随后每隔12小时皮下注射一次100AxaIU/kg(最初两次皮下注射剂量最大为10000AxaIU)。
首剂依诺肝素应在溶栓治疗前15分钟至溶栓治疗(无论是否有纤维蛋白特异性)后30分钟之间给予。 推荐疗程为8天，或使用至出院(未到8天)。
4、合并用药：
应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服75至325mg，至少30天，除非有其它指征。
5、行冠脉血管成形术患者：
如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到8小时，则不需再次给药。
如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前8小时以上，则需静脉给予30AxaIU/kg剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到300AxaIU/ml(见只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述)。
75岁或以上的患者，在治疗ST段抬高型急性心肌梗死时不应给予负荷剂量注射。应给予每隔12小时皮下注射75AxaIU/kg剂量(最初两次注射最大剂量为7500AxaIU剂量)。
在临床研究中，最常报告的不良反应包括出血、血小板减少症和血小板增多症
临床及上市后报告的不良反应：血肿、注射部位之外的瘀斑、伤口血肿、血尿、鼻出血和胃肠道出血。
上市后经验：血小板减少症、血小板增多症、皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）、注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的裹行包裹）
下列情况禁用本品：
对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏；
出血或严重的凝血障碍相关的出血(与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外)；
在既往100天内有免疫介导性肝素诱发血小板减少症(HIT)病史或者存在循环抗体；
临床上伴有明显的活动性出血和出血风险高的疾病，包括近期的出血性卒中，胃肠道溃疡，患有出血风险高的恶性肿瘤，近期脑、脊柱或眼科手术，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管瘤或重大的椎管内或脑内血管异常；或有出血倾向的器官损伤；
使用依诺肝素钠前24小时内进行过脊椎或硬膜外麻醉或局部麻醉。
本品不推荐用于下列情况：
急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍；
如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。
无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。
终末期肾病患者(肌酐清除率＜15ml/min)；
难以控制的动脉高压；
急性感染性心内膜炎(一些栓塞性心脏疾病除外)。
另外，本品在与药物合用时需谨慎。
有任何疑问请咨询医师或药师。
1、肝素诱导的血小板减少症( HIT)：治疗期间存在出现严重的有时为血栓性肝素诱导的血小板减少症(主要报道为普通肝素低分子量肝素较少见)的风险此主要为免疫源性称为II型HIT。由于存在血小板减少风险无论因何适应症使用或使用何种剂量都应进行血小板计数监测需在给药前或初始治疗后小时内进行血小板计数并在治疗期间一周监测两次。
2、预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症：如果继续抗凝治疗是必须的则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物如达那肝素钠或水蛭素但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。
3、肝素替换为口服抗凝药：临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期,因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗,目的是在两次连续检查期间,国际标准化比值(INR)值保持在预期的治疗范围。
急性细菌性心内膜炎、大出血、血小板减少症；活动性消化系统溃疡、中风（系统性栓塞所致的除外）和有出血倾向者。
本药不可用于肌注。
肝脏功能不全、未控制的动脉性高血压、有胃肠道溃疡史的病人及孕妇慎用。
孕妇使用本药时应权衡利弊。
低于25℃储存，用时开封。
依诺肝素是一种低分子肝素，他将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相对于抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高。
依诺肝素相对于普通肝素在主要疗效标准方面，在入组后30天内接受了冠状血管成形术的患者（10.8%比13.9%，相对风险下降率为23%）和没有接受冠脉血管成形术的患者（9.7%比11.4%，相对风险下降比为15%）都显示出明显的疗效。
整个临床效应的联合标准分析统计显示依诺肝素组相对于普通肝素组有明显的优势（p<0.0001）：包括死亡，心肌梗死复发，或30天内重大出血（TIMI标准）在内的主要标准方面，依诺肝素的相对风险下降率为14%，而包括死亡，心肌梗死复发或30天内颅内出血在内的复合指标，相对风险下降率为17%（10.1%比12.2%）。
完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/d8afb29f-cbed-43bc-809f-09b30fca28f5/spl-doc?hl=Enoxaparin
一项随机、 安慰剂对照的Ⅱ期临床试验评估本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。
患者随机分为 7 个地诺单抗治疗组[ 每组 41 ～ 54 例受试者，分别皮下注射狄诺塞麦 6，14，30 mg( 均为每 3 个月 1次) 、 14，60，100 或 210 mg( 均为每 6 个月 1 次) ]，阳性对照组( 口服阿伦膦酸钠 70 mg， 每周 1 次) 以及安慰剂组。主要评价指标为治疗后患者脊椎骨骨矿物质密度( bone mineral density，BMD) 与基线水平的变化情况。
结果显示，12 个月后与基线水平相比治疗组患者的脊椎骨 BMD 增加了 3．0% ～ 6．7% ， 对照组增加了 4．6% ， 而安慰剂组则下降了 0．8%( P < 0．001) 。24 个月后治疗组患者的脊椎骨BMD 增加了 4．13% ～ 8．89% ， 而安慰剂组下降了1．18% 。治疗组髋骨、 桡骨远侧 1 /3 段的 BMD 与安慰剂相比也可见显著性增加。
在此期间， 不同小组间患者的耐受性、 BTM 水平和不良反应发生率之间无显著性差异。在 7 个治疗组中，60 mg( 每 6个月 1 次) 组在安全性和有效性方面有一个比较理想的平衡点，以后继续按此剂量进行Ⅲ期临床。
一项为期 3 年的随机、 双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床试验 FREEDOM( Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 评价了地诺单抗治疗绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性。
患者被随机分组: 治疗组( 狄诺塞麦 60 mg 皮下注射， 每 6 个月 1 次，n = 3 902) 或安慰剂( n = 3 906) 。主要评价指标为 3 年期间新发脊椎骨折的发生率，次要指标包括观察期间髋部骨折和非脊椎骨折的发生率和首次骨折发生的时间。
受试者年龄在 60 ～90 岁之间，平均年龄 72．3 岁， 脊椎或总髋部 T-score基础值为 － 4．0 ～ － 2．5 之间( 平均值为 － 2．8) ， 约23% 的受试者进入本试验前有过至少 1 次骨折史。所有患者同时每天补充元素钙 1 000 mg 和维生素 D 400 ～ 800 IU。
结果显示， 与安慰剂组相比， 治疗组的新发脊椎骨折发生率降低了 68% ( 治疗组为2. 3% ，安慰剂组为 7．2% ， P < 0．000 1) ， 髋部骨折发生率相对降低了 40% ( 治疗组为 0．7% ，安慰剂组为 1．2% ，P = 0．036) ， 非脊椎骨折的发生率相对降低了 20% ( 治疗组为 6．5% ，安慰剂组为 8．0% ， P =0．011) 。
另一项随机、 安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验DEFEND( Denosumab Fortifies Bone Density)评价狄诺塞麦在预防绝经后妇女骨质疏松症发生方面的作用。受试者平均年龄 59．4 岁， 脊椎骨 T-scores 在－ 1．0 ～ － 2．5 之间( 平均值为 － 1．61) ， 随机分为治疗组( 地诺单抗 60 mg 皮下注射，每 6 个月 1 次，n = 166)或安慰剂组( n = 166) ， 所有患者每天均补充元素钙1 000 mg，并且通过受试者血浆 25-羟基维生素 D 的水平决定是否需要补充维生素 D。
主要评价指标为经双能量 X 射线吸收测定术( Dual Energy X-ray Absorptionmetry，DXA) 测定的脊椎骨 BMD 较基线水平的变化情况。结果显示，24 个月后， 与安慰剂相比，狄诺塞麦显著增加了脊椎骨的 BMD 值( 治疗组增加了6．5% ，而安慰剂组则减少了 0．6% ) 。
此外， 治疗组的髋骨、 桡骨远端等所有受检测部位的 BMD 值均显著增加。同时，骨吸收和形成的标志物则有显著性降低。观察期间治疗组总的不良反应发生率与安慰剂组相似。
一项为期 1 年、 双盲、 随机对照Ⅲ期临床试验DECIDE( Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus alEndronate) 比较了本品和阿伦膦酸钠的有效性和安全性， 共有 1 189 例绝经后妇女入组， 入组患者腰椎骨 T-score 平均基线值为 － 2．6，平均年龄为 64 岁。
患者随机分组: 治疗组( 本品 60 mg 皮下注射， 每 6 个月 1 次， n = 594) ， 对照组( 口服阿伦膦酸钠 70 mg， 每 6 个月 1 次， n =595) 。所有受试者每天补充元素钙 500 mg， 并根据血浆 25-羟基维生素 D 水平调整维生素 D 的剂量。
12 个月后可以观察到在所有检测位点( 髋骨、 脊椎骨、 股骨颈、 粗隆和桡骨远侧 1 /3 段) ， 两组的 BMD均有增加， 但治疗组均比对照组增加值更显著( 主要终点总髋部的 BMD 分别增加 3．5 和 2．6， P <0. 000 1) 。两组之间的不良反应发生率相似。对患者进行的问卷调查显示， 大部分患者( 77% ) 更愿意接受每年两次皮下注射本品的治疗。
FDA批准Denosumab治疗实体瘤骨转移，是基于3项已发表的关键性临床试验结果。对这3项研究综合分析后结果显示，与唑来膦酸相比，Denosumab将患者的首发骨不良事件（ARE） 时间延长了17%，或将首发SRE的中位时间显着延迟了8.2个月（27.6个月对19.4 个月），Denosumab还将研究中SRE首发至再发的时间间隔延长了18%。
此外，对于入组研究时轻度疼痛或无痛的患者，与唑来膦酸相比，Denosumab也可将其至疼痛加重时间显着延长。
用法用量：
1、在上臂，上大腿，或腹部皮下注射给予120mg，每4周1次。
2、120 mg/1.7 mL(70mg/mL)单次使用小瓶。
在临床研究中，最常报告的不良反应包括出血、血小板减少症和血小板增多症
临床及上市后报告的不良反应：血肿、注射部位之外的瘀斑、伤口血肿、血尿、鼻出血和胃肠道出血。
上市后经验：血小板减少症、血小板增多症、皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）、注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的裹行包裹）
1、肝素诱导的血小板减少症( HIT)：治疗期间存在出现严重的有时为血栓性肝素诱导的血小板减少症(主要报道为普通肝素低分子量肝素较少见)的风险此主要为免疫源性称为II型HIT。由于存在血小板减少风险无论因何适应症使用或使用何种剂量都应进行血小板计数监测需在给药前或初始治疗后小时内进行血小板计数并在治疗期间一周监测两次。
2、预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症：如果继续抗凝治疗是必须的则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物如达那肝素钠或水蛭素但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。
3、肝素替换为口服抗凝药：临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期,因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗,目的是在两次连续检查期间,国际标准化比值(INR)值保持在预期的治疗范围。
急性细菌性心内膜炎、大出血、血小板减少症；活动性消化系统溃疡、中风（系统性栓塞所致的除外）和有出血倾向者。
本药不可用于肌注。
肝脏功能不全、未控制的动脉性高血压、有胃肠道溃疡史的病人及孕妇慎用。
孕妇使用本药时应权衡利弊。
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