通用名称：Maribavir
商品名称：Livtencity
英文名称：maribavir tablets
中文名称：马立巴韦
全部名称：马立巴韦、马利巴韦、Maribavir、马立巴韦(Maribavir)、maribavir tablets
马立巴韦(Maribavir)适用于治疗更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠治疗难治（有或无基因型耐药）的移植后巨细胞病毒 (CMV) 感染/疾病成人和儿童患者（12岁及以上，体重至少35 kg）[见特殊人群用药]。
片剂：200 mg，蓝色，椭圆形凸面片剂，一面凹刻“SHP”，另一面凹刻“620”。
1、推荐剂量
成人和儿童患者（≥12岁且体重≥35 kg）的推荐剂量为400 mg（2 × 200 mg片），每日两次口服给药，与或不与食物同服 [参见特殊人群用药]。
2、与抗惊厥药合用时的剂量调整
如果 马立巴韦(Maribavir) 与卡马西平联合给药，将 马立巴韦(Maribavir) 的剂量增加至800 mg（4片 200 mg 片剂），每日两次 [见药物相互作用]。
如果 马立巴韦(Maribavir) 与苯妥英或苯巴比妥联合给药，将 马立巴韦(Maribavir) 的剂量增加至1200 mg（6片 200 mg 片剂），每日两次 [见药物相互作用]。
速释片剂可以整片、分散或压碎片剂口服给药，也可以分散片剂通过鼻胃管或口胃管（法国10号或更大）给药。可提前制备混悬液，并在室温下储存长达8小时。
经口给予分散片或压碎片
1、将适当数量的处方剂量片剂置于适当容器中。如需要，可将片剂压碎。加入适量的饮用水（尚未检测其他液体），制成混悬液（参见下表1）。
表1：经口给予分散或压碎片剂混悬液所需的片剂数量和饮用水体积
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推荐剂量 |
200 mg 片剂数量 |
饮用水体积 |
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400 mg |
2个 |
30 mL |
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800 mg |
四 |
60 mL |
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1,200 mg |
六 |
90 mL |
3、用 15 mL 饮用水冲洗容器，并给予冲洗水。
4、重复步骤3。目视确认容器中无微粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤3。
通过鼻胃 (NG) 或口胃 (OG) 管给予分散片
1、从50或 60 mL 导管尖端兼容注射器或等效注射器中取下盖子（如适用）和柱塞。将2片片剂加至注射器主体中，并将柱塞放回注射器中。一次只能通过 NG 或 OG 管给予两片片剂。
2、抽取 30 mL 饮用水（其他液体尚未检测）至注射器中，握住注射器，使注射器尖部朝上。进一步拉动柱塞至较高容量位置，使注射器中有一些空气。将盖放回注射器上（如适用）。充分振摇注射器（小心不要使内容物溢出）约30-45秒或直至片剂完全分散。
3、一旦片剂完全分散在注射器中，再次取下注射器盖（如适用），将注射器连接至 NG 或 OG 管，并在分散液沉降前给药。
4、使用相同的注射器抽取 15 mL 水，并通过相同的 NG 或 OG 管冲洗。
5、重复步骤4，并通过目视检查确保注射器中无颗粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤4。
6、对于800 mg（4片 200 mg 片剂）和1,200 mg（6片 200 mg 片剂）[参见用法用量]，重复步骤1-5直至达到处方剂量。可以使用相同的注射器、NG或 OG 管。
常见不良反应见下表：
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不良事件 |
活力N = 234 (%) |
IAT *N = 116 (%) |
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味觉异常 ** |
46 |
4 |
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恶心 |
21 |
22 |
|
腹泻 |
19 |
21 |
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呕吐 |
14 |
16 |
|
疲劳 |
12 |
9 |
*IAT（研究者分配的治疗）包括研究者给予的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药治疗或双联治疗
**味觉异常包括以下报告的首选术语：味觉丧失、味觉障碍、味觉减退和味觉障碍
1、与更昔洛韦和缬更昔洛韦同时给药时抗病毒活性降低的风险
马立巴韦(Maribavir) 可能通过抑制人 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，这是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。
不建议 马立巴韦(Maribavir) 与更昔洛韦或缬更昔洛韦联合给药 [见药物相互作用]。
2、治疗期间病毒学失败和治疗后复发
在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间和治疗后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。治疗后期的病毒学复发通常发生在治疗中止后4-8周内。一些马立巴韦 pUL97 耐药相关替换赋予了对更昔洛韦和缬更昔洛韦的交叉耐药。如果患者对治疗无应答或复发，监测 CMV DNA 水平并检查马立巴韦耐药性。
3、药物相互作用导致不良反应或病毒学应答消失的风险
马立巴韦(Maribavir) 与某些药物合并使用可能导致潜在的显著药物相互作用，其中一些可能导致 马立巴韦(Maribavir) 的治疗效果降低或合并药物的不良反应 [见药物相互作用]。
预防或管理这些可能或已知的显著药物相互作用的步骤见表4，包括给药建议。在 马立巴韦(Maribavir) 治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性；在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间审查合并用药并监测不良反应。
马立巴韦主要通过 CYP3A4 代谢。CYP3A4的强效诱导剂药物预期会降低马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学应答降低；因此，除选定的抗惊厥药外，不建议 马立巴韦(Maribavir) 与这些药物联合给药 [见用法用量和药物相互作用]。
与免疫抑制剂联合使用
马立巴韦(Maribavir) 有可能增加作为 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 底物的免疫抑制剂的药物浓度，其中最小浓度变化可能导致严重不良事件（包括他克莫司、环孢菌素、西罗莫司和依维莫司）。在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间，尤其是在 马立巴韦(Maribavir) 治疗开始后和停药后，频繁监测免疫抑制剂的药物水平，并根据需要调整免疫抑制剂的剂量 [参见药物相互作用]。
1、妊娠
尚无足够的人体数据来确定 马立巴韦(Maribavir) 是否对妊娠结局构成风险。
2、哺乳期
尚不清楚马立巴韦或其代谢物是否存在于人或动物乳汁中、影响乳汁生成或对母乳喂养婴儿有影响。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对 马立巴韦(Maribavir) 的临床需求和对母乳喂养儿童的任何潜在不良反应。
3、儿童用药
12岁及以上体重至少 35 kg 的儿童患者的推荐给药方案与成人相同。在该年龄组中使用 马立巴韦(Maribavir) 是基于以下内容：
1、来自成人 马立巴韦(Maribavir) 对照研究的证据
2、群体药代动力学 (PK) 建模和模拟，证明年龄和体重对 马立巴韦(Maribavir) 的血浆暴露量无有临床意义的影响
3、预期成人和12岁及以上体重至少 35 kg 的儿童之间的生命暴露量相似
4、成人和儿童患者的病程相似，可以将成人的数据外推至儿童患者 [参见用法用量]
尚未确定 马立巴韦(Maribavir) 在12岁以下儿童中的安全性和有效性。
4、老年患者用药
根据群体药代动力学分析结果以及临床研究的疗效和安全性数据，65岁以上患者无需调整剂量。在临床研究303中，54例65岁及以上患者接受了 马立巴韦(Maribavir) 治疗。老年患者（≥65岁）和年轻患者（< 65岁）的安全性、有效性和药代动力学一致。
5、肾损害
轻度、中度或重度肾损害患者无需调整 马立巴韦(Maribavir) 的剂量 。尚未在终末期肾病 (ESRD) 患者（包括透析患者）中研究 马立巴韦(Maribavir) 给药。
6、肝损害
轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损害患者无需调整 马立巴韦(Maribavir) 的剂量。尚未在重度肝损害患者中研究 马立巴韦(Maribavir) 给药。
无
1、与更昔洛韦或缬更昔洛韦联合给药时抗病毒活性降低
马立巴韦(Maribavir) 不推荐与缬更昔洛韦/更昔洛韦 (vGCV/GCV) 同时给药。马立巴韦(Maribavir)可能通过抑制人 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，这是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的 [参见警告和注意事项]。
2、其他药物影响生命的可能性
马立巴韦是 CYP3A4 的底物。除选定的抗惊厥药外，不建议 马立巴韦(Maribavir) 与 CYP3A4 强效诱导剂联合给药 [见用法用量和药物相互作用]。
3、活体影响其他药物的可能性
马立巴韦是 CYP3A4 的弱抑制剂，也是 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的抑制剂。马立巴韦(Maribavir)与CYP3A、P-gp和 BCRP 的敏感底物类药物联合给药可能导致这些底物的血浆浓度出现临床相关增加（见表4）。表4提供了基于临床药物相互作用研究或由于预期的相互作用幅度和潜在严重不良事件或疗效降低而预测的相互作用，已确定或可能具有临床意义的药物相互作用列表 [参见警告和注意事项]。
表4：已确定和其他潜在显著的药物相互作用 a
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伴随药物类别：药物名称 |
对浓度的影响 |
临床评论 |
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抗心律失常药 |
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地高辛 b |
地高辛 |
LIVTENCITY 和地高辛联合给药时应谨慎。监测血清地高辛浓度。当与 LIVTENCITY 联合给药时，可能需要降低地高辛的剂量c。 |
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抗惊厥药 |
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卡马西平 |
马立巴韦 |
与卡马西平联合给药时，建议将 LIVTENCITY 的剂量调整至800 mg，每日两次。 |
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苯巴比妥 |
马立巴韦 |
当与苯巴比妥联合给药时，建议将 LIVTENCITY 的剂量调整至1,200 mg，每日两次。 |
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苯妥英 |
马立巴韦 |
当与苯妥英联合给药时，建议将 LIVTENCITY 的剂量调整至1,200 mg，每日两次。 |
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抗分枝杆菌药 |
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利福布汀 |
马立巴韦 |
由于 LIVTENCITY 的疗效可能降低，不建议 LIVTENCITY 和利福布汀联合给药。 |
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利福平 b |
马立巴韦 |
不建议 LIVTENCITY 与利福平联合给药，因为可能降低以下药物的疗效 生命力。 |
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草药产品 |
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圣约翰草 |
马立巴韦 |
由于 LIVTENCITY 的疗效可能降低，因此不建议同时给予 LIVTENCITY 和圣约翰草。 |
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HMG-CoA 还原酶抑制剂 |
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瑞舒伐他汀 c |
瑞舒伐他汀 |
应密切监测患者是否发生瑞舒伐他汀相关事件，尤其是肌病和横纹肌溶解 c |
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免疫抑制剂 |
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环孢霉素 |
环孢素 |
在整个 LIVTENCITY 治疗期间，尤其是在 LIVTENCITY 治疗开始后和停药后，频繁监测环孢素水平，并根据需要调整剂量c。 |
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依维莫司 |
依维莫司 |
在整个 LIVTENCITY 治疗期间频繁监测依维莫司水平，尤其是在开始治疗后和治疗后 停用 LIVTENCITY 并根据需要调整剂量c。 |
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西罗莫司 |
西罗莫司 |
在整个 LIVTENCITY 治疗期间频繁监测西罗莫司水平，尤其是在开始治疗后和治疗后 停用 LIVTENCITY 并根据需要调整剂量c。 |
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他克莫司 b |
他克莫司 |
在整个 LIVTENCITY 治疗期间，尤其是在 LIVTENCITY 治疗开始后和停药后，频繁监测他克莫司水平，并根据需要调整剂量c。 |
a 本表并不详尽。
b 在临床研究中评价了 马立巴韦(Maribavir) 与伴随药物之间的相互作用。
c 参见相应的处方信息。
4、与生命无临床显著相互作用的药物
在马立巴韦(Maribavir) 与酮康唑、抗酸药、咖啡因、S-华法林、伏立康唑、右美沙芬或咪达唑仑的临床药物相互作用研究中未观察到有临床意义的相互作用。
尚无已知的生命特异性解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者的不良反应，并采取适当的对症治疗。由于 马立巴韦(Maribavir) 的高血浆蛋白结合率，透析不太可能显著降低 马立巴韦(Maribavir) 的血浆浓度。
本品主要成分为马立巴韦。
蓝色椭圆凸形片剂
储存于20°C-25°C(68°F-77°F)，允许短暂暴露于15°C-30°C(59°F-86°F)[见 USP 受控室温]。
日本武田（Takeda）制药
在一项 III 期、多中心、随机、开放性、活性对照的优效性试验（NCT02931539，试验303）中评价了LIVTENCITY，以评估 LIVTENCITY 与研究者分配的治疗 (IAT)（更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦）相比在352例对更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦治疗难治的 CMV 感染 HSCT 或 SOT 受者中的疗效和安全性，包括证实对1种或多种 IAT 耐药或无耐药的 CMV 感染。
受试者按移植类型（HSCT或SOT）和筛选 CMV DNA 水平分层，然后以2:1的分配比例随机接受 LIVTENCITY 400 mg 每日两次或研究者给予的IAT，最长8周。治疗期完成后，受试者进入12周随访期。
主要疗效终点
主要有效性终点为第8周结束时通过COBAS®AmpliPrep/COBAS®TaqMan®CMV检测评估确认的 CMV DNA 水平 < LLOQ（即 < 137 IU/mL）。关键次要终点是研究第8周结束时 CMV DNA 水平 < LLOQ和 CMV 感染症状控制，该治疗作用维持至研究第16周。
对于主要终点，LIVTENCITY在统计学上优于IAT（分别为56%和24%），如表10所示。
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寿命 400 mg 每日两次N = 235 n (%) |
IAT
N = 117 n (%) |
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主要终点：第8周确认 CMV DNA 水平 a |
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应答者 |
131 (56) |
28 (24) |
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缓解者比例的校正差异 (95%CI)b |
33 (23, 43) |
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p 值：调整后 b |
<0.001 |
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a 在第8周结束时确认 CMV DNA 水平
水平 < LLOQ[即 < 137 IU/mL]）。
bCMV DNA 突破 = 达到经证实的 CMV DNA 水平
c 其他原因 = 其他原因，不包括不良事件、死亡和缺乏疗效、撤回知情同意和不依从。
d 包括完成研究分配治疗且为无应答者的受试者。
次要终点
表13显示了次要终点的结果，即第8周时达到 CMV DNA 水平 a 并维持至第16周。
表13：第8周达到 CMV DNA 水平 < LLOQ和 CMV 感染症状控制，维持治疗至第16周 a
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LIVTENCITY 400 mg Twice Daily N=235 n (%) |
IAT N=117 n (%) |
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应答者 |
44 (19) |
12 (10) |
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缓解者比例的校正差异 (95%CI)b |
9 (2,17) |
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p 值：调整后 b |
0.013 |
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b 校正移植类型和基线血浆 CMV DNA 浓度后，使用 Cochran-Mantel-Haenszel 加权平均法计算校正的比例差异（马立巴韦-IAT）、相应的 95%CI 和 p 值。计算中仅包括同时具有两个分层因素的受试者。
1、推荐剂量
成人和儿童患者（≥12岁且体重≥35 kg）的推荐剂量为400 mg（2 × 200 mg片），每日两次口服给药，与或不与食物同服 [参见特殊人群用药]。
2、与抗惊厥药合用时的剂量调整
如果 马立巴韦(Maribavir) 与卡马西平联合给药，将 马立巴韦(Maribavir) 的剂量增加至800 mg（4片 200 mg 片剂），每日两次 [见药物相互作用]。
如果 马立巴韦(Maribavir) 与苯妥英或苯巴比妥联合给药，将 马立巴韦(Maribavir) 的剂量增加至1200 mg（6片 200 mg 片剂），每日两次 [见药物相互作用]。
速释片剂可以整片、分散或压碎片剂口服给药，也可以分散片剂通过鼻胃管或口胃管（法国10号或更大）给药。可提前制备混悬液，并在室温下储存长达8小时。
经口给予分散片或压碎片
1、将适当数量的处方剂量片剂置于适当容器中。如需要，可将片剂压碎。加入适量的饮用水（尚未检测其他液体），制成混悬液（参见下表1）。
表1：经口给予分散或压碎片剂混悬液所需的片剂数量和饮用水体积
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推荐剂量 |
200 mg 片剂数量 |
饮用水体积 |
|
400 mg |
2个 |
30 mL |
|
800 mg |
四 |
60 mL |
|
1,200 mg |
六 |
90 mL |
2、轻轻涡旋容器，使微粒不沉降，并在沉降前给予混悬液。混合物会有苦味。
3、用 15 mL 饮用水冲洗容器，并给予冲洗水。
4、重复步骤3。目视确认容器中无微粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤3。
通过鼻胃 (NG) 或口胃 (OG) 管给予分散片
1、从50或 60 mL 导管尖端兼容注射器或等效注射器中取下盖子（如适用）和柱塞。将2片片剂加至注射器主体中，并将柱塞放回注射器中。一次只能通过 NG 或 OG 管给予两片片剂。
2、抽取 30 mL 饮用水（其他液体尚未检测）至注射器中，握住注射器，使注射器尖部朝上。进一步拉动柱塞至较高容量位置，使注射器中有一些空气。将盖放回注射器上（如适用）。充分振摇注射器（小心不要使内容物溢出）约30-45秒或直至片剂完全分散。
3、一旦片剂完全分散在注射器中，再次取下注射器盖（如适用），将注射器连接至 NG 或 OG 管，并在分散液沉降前给药。
4、使用相同的注射器抽取 15 mL 水，并通过相同的 NG 或 OG 管冲洗。
5、重复步骤4，并通过目视检查确保注射器中无颗粒残留。如果仍有颗粒，重复步骤4。
6、对于800 mg（4片 200 mg 片剂）和1,200 mg（6片 200 mg 片剂）[参见用法用量]，重复步骤1-5直至达到处方剂量。可以使用相同的注射器、NG或 OG 管。
常见的副作用包括：味觉改变、呕吐、恶心、疲倦、腹泻
1、与更昔洛韦和缬更昔洛韦同时给药时抗病毒活性降低的风险
马立巴韦(Maribavir) 可能通过抑制人 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，这是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。
不建议 马立巴韦(Maribavir) 与更昔洛韦或缬更昔洛韦联合给药 [见药物相互作用]。
2、治疗期间病毒学失败和治疗后复发
在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间和治疗后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。治疗后期的病毒学复发通常发生在治疗中止后4-8周内。一些马立巴韦 pUL97 耐药相关替换赋予了对更昔洛韦和缬更昔洛韦的交叉耐药。如果患者对治疗无应答或复发，监测 CMV DNA 水平并检查马立巴韦耐药性。
3、药物相互作用导致不良反应或病毒学应答消失的风险
马立巴韦(Maribavir) 与某些药物合并使用可能导致潜在的显著药物相互作用，其中一些可能导致 马立巴韦(Maribavir) 的治疗效果降低或合并药物的不良反应 [见药物相互作用]。
预防或管理这些可能或已知的显著药物相互作用的步骤见表4，包括给药建议。在 马立巴韦(Maribavir) 治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性；在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间审查合并用药并监测不良反应。
马立巴韦主要通过 CYP3A4 代谢。CYP3A4的强效诱导剂药物预期会降低马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学应答降低；因此，除选定的抗惊厥药外，不建议 马立巴韦(Maribavir) 与这些药物联合给药 [见用法用量和药物相互作用]。
与免疫抑制剂联合使用
马立巴韦(Maribavir) 有可能增加作为 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 底物的免疫抑制剂的药物浓度，其中最小浓度变化可能导致严重不良事件（包括他克莫司、环孢菌素、西罗莫司和依维莫司）。在 马立巴韦(Maribavir) 治疗期间，尤其是在 马立巴韦(Maribavir) 治疗开始后和停药后，频繁监测免疫抑制剂的药物水平，并根据需要调整免疫抑制剂的剂量 [参见药物相互作用]。
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