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琥珀酸莫博赛替尼胶囊(mobocertinib)

中文名称：琥珀酸莫博赛替尼胶囊(mobocertinib)
英文名称：
全部名称：莫博替尼，琥珀酸莫博赛替尼胶囊，安卫力，Exkivity，TAK-788，mobocertinib
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适应症：

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莫博替尼(mobocertinib)

通用名：mobocertinib

商品名(英文)：Exkivity

商品名(中文)：安卫力

国内名：琥珀酸莫博赛替尼胶囊

全部名称：莫博替尼，琥珀酸莫博赛替尼胶囊，安卫力，Exkivity，TAK-788，mobocertinib

适应症

EXKIVITY是一种激酶抑制剂，适用于治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，经FDA批准的测试检测到，其疾病在铂类化疗期间或之后进展。

用法用量

推荐剂量：160mg每天一次口服，有或没有食物。

规格

40mg（112粒/盒，14粒/板，8板/盒）

不良反应

最常见（>20%）的不良反应是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。

最常见的(≥2%)3或4级实验室异常是淋巴细胞减少，淋巴细胞增加淀粉酶、脂肪酶增加、钾减少、血红蛋白减少、肌酐增加和镁减少。

禁忌

无。

注意事项

EXKIVITY可导致危及生命的心率校正QT(QTc)延长，包括尖端扭转型室性心动过速，这可能是致命的，需要监测QTc和在基线和治疗期间定期检查电解质。

增加有QTc延长危险因素的患者的监测频率。

避免使用已知会延长QTc间期的伴随药物，以及使用强或中度CYP3A抑制剂与EXKIVITY，这可能会进一步延长QTc。

根据QTc延长的严重程度不给、减少剂量或永久终止EXKIVITY。

间质性肺病(ILD)/肺炎：监测患者是否出现新的或恶化的表明ILD/肺炎的肺部症状。对疑似ILD/肺炎患者立即停用EXKIVITY，如果确认ILD/肺炎，则永久终止EXKIVITY。

心脏毒性：在基线和治疗期间监测心脏功能，包括左心室射血分数。扣留、减低剂量恢复或根据严重程度永久停药。

腹泻：腹泻可能导致脱水或电解质失衡，无论有无肾功能损害。监测电解质并建议患者在腹泻第一次发作时开始使用止泻药并增加液体和电解质的摄入量。根据严重程度扣留、减少剂量或永久终止 EXKIVITY。

胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。忠告有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险并使用有效的非激素避孕药。

贮藏

最常见（>20%）的不良反应是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。最常见的(≥2%)3或4级实验室异常是淋巴细胞减少，淋巴细胞增加淀粉酶、脂肪酶增加、钾减少、血红蛋白减少、肌酐增加和镁减少。

作用机制

Mobocertinib是一种表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，在低于野生型(WT)EGFR的浓度下不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变。两种药理活性代谢物（AP32960和AP32914）与mobocertinib具有相似的抑制特性已在口服莫博塞替尼后的血浆中发现。

在体外，mobocertinib还在临床相关浓度（IC50值<2nM）下抑制其他EGFR家族成员（HER2和HER4）和一种额外激酶(BLK)的活性。

在培养的细胞模型中，mobocertinib以比WT-EGFR信号传导抑制低1.5至10倍的浓度抑制由不同EGFR外显子20插入突变变体驱动的细胞增殖。

在动物肿瘤植入模型中，mobocertinib对EGFR外显子20插入NPH或ASV的异种移植物表现出抗肿瘤活性。

安全与疗效

Mobocertinib是美国批准的首个针对EGFR Exon20插入突变的口服疗法。美国FDA的批准是基于在1/2期临床试验中曾接受过含铂化疗治疗的患者群体。

在2021年ASCO年会上公布的数据显示，根据独立数据监控中心的评估，接受mobocertinib（160mg）每日1次治疗患者的客观缓解率为28%（研究者评估为35%），中位缓解持续时间（mDoR）为17.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.3个月，疾病控制率为78%。

完整说明书详见：https://content.takeda.com/?contenttype=pi&product=

exkivity&language=eng&country=usa&documentnumber=1

在疗效人群中，使用肿瘤组织标本通过前瞻性局部检测确定 KRASG12C 突变状态。在112例 KRASG12C 突变患者中，使用 QIAGEN therascreenKRAS RGQ PCR 试剂盒对88%(98/112) 患者的组织样本进行了回顾性检测。虽然89%(87/98) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但11%(11/98) 未发现 KRASG12C 突变。

此外，使用 Agilent Resolution ctDx FIRST 分析对63%(71/112) 患者的血浆样本进行回顾性检测。虽然66%(47/71) 的患者为 KRASG12C 突变阳性，但34%(24/71) 未发现 KRASG12C 突变。

KRYSTAL-1的疗效结果

疗效参数	Adagrasib(n = 112)
客观缓解率 (95%CI)^a	43 (34, 53)
完全缓解率，%	0.9
部分缓解率，%	42
缓解持续时间 ^a
中位数^b（月）(95%CI)	8.5 (6.2, 13.8)
持续时间≥6个月的患者^c，%	58

CI = 置信区间

a 由 BICR 评估

b 采用 Kaplan-Meier 法估算。

c 观察到的缓解持续时间超过标志性时间的患者比例

1、患者选择

基于血浆或肿瘤标本中存在 KRASG12C 突变，选择接受 KRAZATI 治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。

关于 FDA 批准用于检测 KRASG12C 突变的检测方法的信息，可参见https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics

2、推荐剂量

KRAZATI 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天同一时间与或不与食物同服 KRAZATI。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果服用 KRAZATI 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。

如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。

3、针对不良反应的剂量调整

不良反应的推荐剂量降低见表1。如果发生不良反应，最多允许减量2次。无法耐受 600 mg 每日一次的患者永久停用KRAZATI。

表1：针对不良反应的 KRAZATI 减量建议

剂量减少	剂量
首次剂量降低	400 mg 每日两次
第二次剂量降低	600 mg 每日一次

针对不良反应的推荐剂量调整见表2。

表2：针对不良反应的 KRAZATI 剂量调整建议

不良反应	严重程度*	剂量调整
尽管给予了适当的支持治疗（包括止吐治疗），仍发生恶心或呕吐 [参见警告和注意事项]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
尽管给予了适当的支持治疗（包括抗腹泻治疗），仍发生腹泻 [参见警告和注意事项]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
QTc 间期延长 [参见警告和注意事项]	QTc 绝对值大于 500 或者较基线延长超过 60 ms	1、停用KRAZATI，直至 QTc 间期小于481 ms 或恢复至基线。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
QTc 间期延长 [参见警告和注意事项]	尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重或危及生命的心律失常的体征或症状	永久停用KRAZATI。
肝脏毒性 [参见警告和注意事项]	2级 AST 或 ALT	将 KRAZATI 降低至下一个较低剂量水平。
	3级或4级 AST 或 ALT	1、停用KRAZATI，直至恢复至≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。
	AST 或ALT > 3×ULN且总胆红素 > 2×ULN，无其他原因	永久停用KRAZATI。
间质性肺病/非感染性肺炎 [参见警告和注意事项]	任何级别	1、如果怀疑 ILD/非感染性肺炎，停用KRAZATI。 2、如果发生以下情况，永久停用 KRAZATI 确诊 ILD/非感染性肺炎。
其他不良反应 [参见不良反应]	3级或4级	1、停用KRAZATI，直至 ≤1级或恢复至基线水平。 2、以下一个较低剂量水平恢复 KRAZATI 治疗。