通用名称：repotrectinib
商品名称：Augtyro
英文名称：repotrectinib
中文名称：瑞普替尼、洛普替尼
全部名称：瑞普替尼、洛普替尼、repotrectinib、Augtyro
瑞普替尼适用于治疗局部晚期或转移性成人患者ROS1 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。
ALK;ROS1;Trk
胶囊：40 mg
一、患者选择
基于肿瘤标本中存在 ROS1 重排，选择瑞普替尼(Augtyro)治疗局部晚期或转移性 NSCLC 患者。目前尚无 FDA 批准的用于检测 ROS1 重排以选择瑞普替尼(Augtyro)治疗患者的检测方法。
二、开始瑞普替尼治疗前的重要信息
在开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前，停用强效和中效 CYP3A 抑制剂3-5个消除半衰期的 CYP3A 抑制剂 [见药物相互作用]。
三、开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前的建议评价和检测
开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前，评价：
1、肝功能检查，包括胆红素 [见警告和注意事项]
2、尿酸水平 [参见警告和注意事项]
四、推荐剂量
瑞普替尼(Augtyro)的推荐剂量为160 mg，每日一次口服，与或不与食物同服，持续14天，然后增加至160 mg，每日两次，并持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。
五、针对不良反应的剂量调整
用于管理不良反应的 AUGTYRO 推荐剂量降低见表1。
表1：AUGTYRO不良反应的推荐剂量降低
剂量 | 剂量减少 | |
首次 | 第二 | |
160 mg 每日一次 | 120 mg 每日一次 | 80 mg 每日一次 |
160 mg 每日两次 | 120 mg 每日两次 | 80 mg 每日两次 |
用于管理不良反应的 AUGTYRO 推荐剂量调整见表2。
表2：AUGTYRO不良反应的推荐剂量调整
不良反应 | 严重程度* | 剂量调整 |
中枢神经系统反应 | 不可耐受的2级 | · 暂停 AUGTYRO 直至≤1级或基线。 · 根据临床情况，以相同或降低后的剂量恢复给药。 |
3级 | · 暂停 AUGTYRO 直至≤1级或基线。 · 以降低后的剂量恢复给药。 | |
4级 | · 永久停用AUGTYRO。 | |
间质性肺病 | 任意等级 | · 如果发生 ILD/肺炎，暂停 AUGTYRO |
(ILD)/非感染性肺炎 | 疑似。 | |
· 如果发生以下情况，则永久停药 | ||
确诊 ILD/非感染性肺炎。 | ||
肝毒性 | 3级 | · 暂停 AUGTYRO 直至≤1级或基线。 · 如果在4周内消退，则以相同剂量恢复治疗。 · 如果3级事件在4周内消退，则以降低后的剂量重新开始治疗。 |
4级 | · 暂停 AUGTYRO 直至≤1级或基线。 · 以降低后的剂量恢复给药。 · 如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。 · 如果4级事件复发，则永久停药。 | |
ALT 或 AST 大于3倍ULN，同时总胆红素大于 1.5倍ULN（无胆汁淤积或溶血） | · 永久停用AUGTYRO。 | |
肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高 | 肌酸激酶 升高超过5倍 ULN | · 暂停给药直至恢复至基线水平或≤2.5倍ULN，然后以相同的剂量重新开始治疗。 |
肌酸激酶 升高超过 ULN 的10倍或第二次发生 CPK 升高超过5倍 ULN | · 暂停给药，直至恢复至基线水平或≤2.5倍ULN，然后降低剂量重新开始给药。 | |
高尿酸血症 | 3级或 | · 暂停 AUGTYRO 直至改善 |
4级 | 的体征或症状。 · 以相同或降低的剂量恢复 AUGTYRO 治疗。 | |
其他临床相关 | 无法容忍 | · 暂停 AUGTYRO 直至≤1级或 |
2级或 | 基线。 | |
3级或 4级 | · 如果在4周内消退，则以相同或降低后的剂量重新开始治疗。 · 如果不良反应在4周内未消退，则永久停药。 · 如果4级事件复发，则永久停药。 |
六、给药
1、每天大致相同的时间服用瑞普替尼(Augtyro)，与或不与食物同服。
2、整粒吞服本品胶囊。
3、吞咽前请勿打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。
4、请勿服用任何破损、裂纹或损坏的瑞普替尼(Augtyro)胶囊。
5、如果漏服一剂瑞普替尼(Augtyro)或在服药后的任何时间发生呕吐，跳过该剂量，并在常规计划时间恢复瑞普替尼(Augtyro)给药。
最常见的不良反应 (≥20%) ：
1、神经系统疾病：头晕、味觉障碍、周围神经病变、共济失调、认知障碍、头痛
2、胃肠道疾病：便秘、恶心、腹泻、呕吐
3、呼吸系统疾病：呼吸困难、咳嗽
4、全身性疾病：疲乏、水肿
5、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌无力、肌痛
6、代谢和营养：体重增加
7、眼部疾病：视觉障碍
1、中枢神经系统不良反应
瑞普替尼(Augtyro)可引起中枢神经系统不良反应。主要包括：头晕、共济失调和认知障碍。
2、间质性肺病/非感染性肺炎
瑞普替尼(Augtyro)可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。
监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状。疑似 ILD/非感染性肺炎患者立即停用本品，如果确诊 ILD/非感染性肺炎，则永久停用本品。
3、肝脏毒性
瑞普替尼(Augtyro)可引起肝毒性。主要包括会发生丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高和天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高。
4、肌痛伴肌酸磷酸激酶升高
瑞普替尼(Augtyro)可引起肌痛，伴或不伴肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高。在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间监测血清 CPK 水平，并在治疗的第一个月内每2周监测一次 CPK 水平，在报告不明原因肌肉疼痛、压痛或无力的患者中根据需要监测 CPK 水平。
5、高尿酸血症
瑞普替尼(Augtyro)可引起高尿酸血症。在开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征开始降尿酸药物治疗。暂停给药，然后在改善后以相同或降低后的剂量恢复给药，或根据严重程度永久停用瑞普替尼(Augtyro)。
6、骨骼骨折
瑞普替尼(Augtyro)可引起骨骼骨折。
7、胚胎毒性
基于携带导致原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) 信号转导变化的先天性突变的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用瑞普替尼(Augtyro)可能会对胎儿造成伤害。
建议有生育能力的女性在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后2个月内采取有效的非激素避孕药，因为瑞普替尼(Augtyro)可能使一些激素避孕药无效 [见药物相互作用]。建议有生育能力女性伴侣的男性患者在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施。
1、妊娠
根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用瑞普替尼(Augtyro)可能会对胎儿造成伤害。
2、哺乳期
尚无关于人乳汁中是否存在瑞普替尼(Augtyro)或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于瑞普替尼(Augtyro)可能导致母乳喂养儿童发生严重不良反应，建议哺乳期女性在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后10天内停止母乳喂养。
3、有生育能力的女性和男性
孕妇使用瑞普替尼(Augtyro)可能会对胎儿造成危害。开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。
建议有生育能力的女性在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后2个月内采取有效的非激素避孕措施。瑞普替尼(Augtyro)可能使一些激素避孕药无效。
根据遗传毒性结果，建议有生育能力女性伴侣的男性患者在 AUGTYRO 治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施。
4、儿童用药
尚未确定本品在 ROS1 阳性 NSCLC 儿童患者中的安全性和有效性。
5、老年患者用药
65岁以下患者与65岁或65岁以上患者之间的安全性和疗效不存在具有临床意义的差异。
6、肾损害
尚未在重度肾损害或肾衰竭患者 (eGFR-MDRD < 30 mL/min) 和透析患者中确定 AUGTYRO 的推荐剂量。
对于轻度或中度肾损害患者 (eGFR-MDRD 30-90 mL/min)，不建议调整剂量。
7、肝损害
尚未在中度（总胆红素 > 1.5-3倍正常值上限 [ULN]，AST不限）或重度（总胆红素 > 3倍ULN，AST不限）肝损害患者中确定本品的推荐剂量。对于轻度（总胆红素 > 1-1.5倍 ULN 或AST > ULN）肝损害患者，不建议调整剂量。
无
一、其他药物对 AUGTYRO 的影响：
1、强效和中效 CYP3A 抑制剂
避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用。瑞普替尼(Augtyro)与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用可能增加瑞普替尼(Augtyro)暴露量，这可能增加瑞普替尼(Augtyro)不良反应的发生率和严重程度。
在开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前，应停用CYP3A 抑制剂3至5个消除半衰期。
2、P-gp 抑制剂
避免与 P-gp 抑制剂合并使用。瑞普替尼(Augtyro)与 P-gp 抑制剂合并使用可能增加 Augtyro 暴露量，从而增加 AUGTYRO 不良反应的发生率和严重程度。
3、强效和中效 CYP3A 诱导剂
避免与强效或中效 CYP3A 诱导剂合并使用。瑞普替尼(Augtyro)与强效或中效 CYP3A 诱导剂合用可能降低 Augtyro 的血浆浓度，从而可能降低瑞普替尼(Augtyro) 的疗效。
二、AUGTYRO 对其他药物的影响
某些 CYP3A4 底物
除非CYP3A底物的处方信息中另有建议，否则应避免同时使用，因为浓度的微小变化会导致药效降低。如果无法避免同时用药，请根据批准的产品标签增加CYP3A4底物的剂量。瑞普替尼(Augtyro)是一种CYP3A4诱导剂。同时使用瑞普替尼(Augtyro)会降低CYP3A4底物的浓度，从而降低这些底物的疗效。
避孕药
瑞普替尼(Augtyro)是一种 CYP3A4 诱导剂，可降低孕激素或雌激素暴露量，从而降低激素避孕药的有效性。
避免瑞普替尼(Augtyro)与激素避孕药合并使用[见特殊人群用药]。建议女性使用有效的非激素避孕药。
本品的主要成分为repotrectinib
胶囊
储存于20°C-25°C；允许的波动范围为15°C-30°C
美国百时美施贵宝公司
在TRIDENT-1（一项多中心、单组、开放标签、多队列临床试验 (NCT03093116)）中评价了 AUGTYRO 的疗效。
疗效结果总结见下表。
表：TRIDENT-1中 ROS1 阳性 NSCLC 患者的疗效结果
疗效参数 | ROS1 抑制剂初治患者 (N = 71) | ROS1 抑制剂预治疗患者 (N = 56) |
确认的总缓解率，%(95%CI) | 79% (68, 88) | 38% (25, 52) |
完全缓解 | 6% | 5% |
部分缓解 | 73% | 32% |
缓解持续时间 (DOR)a | ||
中位数（月）(95%CI)b | 34.1 (25.6, NE) | 14.8 (7.6, NE) |
范围（月） | 1.4 + , 42.4 + | 3.6, 22.9 + |
%DOR≥12个月 c | 70 | 48 |
缩略语：CI = 置信区间；NE = 不可评价；“+”表示持续缓解
aDOR 结果基于截至2022年12月19日的更新数据。
b 中位 DOR(95%CI) 基于 Kaplan-Meier 估计值。
cDOR 界标分析基于观察到的DOR。
在 TKI 初治患者中，8例在基线时有可测量的 CNS 转移（BICR评估）；在这8例患者的7例中观察到颅内病灶缓解。在既往未接受过铂类药物化疗的 TKI 预治疗患者中，根据 BICR 评估，12例患者在基线时有可测量的 CNS 转移；在这12例患者的5例中观察到颅内病灶缓解。
在56例 ROS1 抑制剂预治疗患者中，8例在 TKI 治疗后发生耐药突变。在这8例患者中的6例中观察到缓解；缓解者包括溶剂前沿 (G2032R)、守门人 (L2026M) 和其他突变 (S1986F/Y) 患者。
合理用药的概念是指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的措施。剂量，按合理的时间间隔完成正确的疗程，达到预期的治疗目标。
阿昔替尼片的主要成份是阿昔替尼。阿昔替尼片的用法用量是怎样的？
1、阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg（每日两次）。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药，每日两次给药的时间间隔约为12 小时。应用一杯水送服阿昔替尼。 只要观察到了临床获益，就应继续治疗，或直至发生不能接受的毒性，该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。
2、如果患者呕吐或漏服一次剂量，不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。如需要强CYP3A4/5抑制剂，减低阿昔替尼剂量约半量，对中度肝受损患者，减低开始剂量约半量。
3、阿西替尼治疗晚期肾癌效果不错，但是它仅适用于成人患者，18岁以下的儿童患者不宜使用。
瑞普替尼(Augtyro)最常见的副作用包括：
1、头晕、呼吸短促
2、味觉改变、思维问题(如健忘)
3、手臂麻木或刺痛感或意识模糊、记忆问题和幻觉腿、疲倦
4、便秘、恶心
5、平衡、协调和行走困难
1、中枢神经系统不良反应
瑞普替尼(Augtyro)可引起中枢神经系统不良反应。主要包括：头晕、共济失调和认知障碍。
2、间质性肺病/非感染性肺炎
瑞普替尼(Augtyro)可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。
监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状。疑似 ILD/非感染性肺炎患者立即停用本品，如果确诊 ILD/非感染性肺炎，则永久停用本品。
3、肝脏毒性
瑞普替尼(Augtyro)可引起肝毒性。主要包括会发生丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高和天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高。
4、肌痛伴肌酸磷酸激酶升高
瑞普替尼(Augtyro)可引起肌痛，伴或不伴肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高。在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间监测血清 CPK 水平，并在治疗的第一个月内每2周监测一次 CPK 水平，在报告不明原因肌肉疼痛、压痛或无力的患者中根据需要监测 CPK 水平。
5、高尿酸血症
瑞普替尼(Augtyro)可引起高尿酸血症。在开始瑞普替尼(Augtyro)治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征开始降尿酸药物治疗。暂停给药，然后在改善后以相同或降低后的剂量恢复给药，或根据严重程度永久停用瑞普替尼(Augtyro)。
6、骨骼骨折
瑞普替尼(Augtyro)可引起骨骼骨折。
7、胚胎毒性
基于携带导致原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) 信号转导变化的先天性突变的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用瑞普替尼(Augtyro)可能会对胎儿造成伤害。
建议有生育能力的女性在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后2个月内采取有效的非激素避孕药，因为瑞普替尼(Augtyro)可能使一些激素避孕药无效 [见药物相互作用]。建议有生育能力女性伴侣的男性患者在瑞普替尼(Augtyro)治疗期间和末次给药后4个月内采取有效的避孕措施
曲美木单抗
癌症疫苗
阿霉素（adriamycin）
表阿霉素（Epirubicin）
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）
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