在当今医学不断发展的时代，肿瘤治疗药物也在持续更新迭代，瑞普替尼（repotrectinib）作为一款新型药物，逐渐走进了人们的视野。
瑞普替尼是一种设计精妙的低分子量大环 TKI，其独特之处在于对 ROS1、TRKA - C 以及 ALK 展现出较强的选择性。尤其是它对溶剂前沿突变体的抑制活性，具备极高的研究价值，这使得它有望成为新一代的 ROS1/TRK/ALK 多靶点抑制剂，为肿瘤治疗开辟新的方向。
二、瑞普替尼全球上市历程
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2019 年 6 月，美国 Deciphera 生物制药公司与中国上海再鼎（Zai Lab）生物医药公司达成独家许可协议，授权其在中国大陆和香港、澳门、台湾地区对靶向治疗胃肠间质瘤（GIST）的新药瑞普替尼进行开发与商业化运作，这一合作举措为瑞普替尼在亚洲地区的推广奠定了基础。
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2019 年 12 月 16 日，Deciphera 生物制药公司向美国 FDA 提交瑞普替尼片的新药上市申请（NDA）。随后在 2020 年 2 月 12 日，FDA 不仅接受了该申请，还授予瑞普替尼片突破性疗法的资格认定，同时鉴于其用于治疗曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗耐药的晚期 GIST 患者的罕用药地位，予以加速审批，这一系列的认可彰显了瑞普替尼的潜在价值。
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最终在 2020 年 5 月 15 日，瑞普替尼片成功获批上市，商品名为 QinlockR，比《处方药用户收费法案》（PDUFA）的预定日期提前 3 个月，成为四线 TKIs，迅速加入到肿瘤治疗的药物行列中，为晚期胃肠间质瘤患者带来了新的希望。
三、瑞普替尼的作用机制
据多方权威信息，包括 FDA 说明书、网络资源以及知网等学术平台的资料显示，瑞普替尼作为一种 TKIs，能够有效地抑制 KIT 原瘤基因受体 KIT 和血小板衍生的 PDCFRA 激酶，无论是野生型，还是原发性和继发性突变，都在其抑制范围内。不仅如此，在体外实验中，瑞普替尼还展现出对其他激酶如 PDGFRB、TIE2、VEGFR2 和 BRAF 基因的抑制能力。其作用原理在于，瑞普替尼能够与 KIT 和 PDGFRA 受体以及 KIT 突变的外显子第 9、11、13、14、17 和 18 和 PDGFRA 突变的第 12、14 和 18 外显子紧密结合。蛋白激酶的 “开关袋” 通常与激活环相连，如同激酶的 “开关” 一般，而瑞普替尼拥有独特的双重作用机制，它可以同时结合激酶开关袋和激活环，从而精准地关闭激酶，有效阻止肿瘤细胞因激酶异常激活而导致的生长失调，从根源上对肿瘤细胞的增殖进行遏制。
四、瑞普替尼的显著疗效
美国 Deciphera 生物制药公司在 2019 年 9 月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项令人振奋的研究成果：口服瑞普替尼为既往接受过≥3 种 TKIs 治疗的重度 GIST 患者带来了曙光。它使 GIST 患者的无进展生存期及总生存率均获得显著益处，患者无疾病进展或死亡风险大幅降低了 85%，无疾病进展生存期达到 6.3 个月，远远高于安慰药组的 1.0 个月，这一数据充分证明了瑞普替尼在胃肠间质瘤治疗中的有效性。
此外，在针对 ROS1 + 肺癌的研究中，尽管一线克唑替尼治疗能使患者获得一定临床获益，但中枢神经系统（CNS）中克唑替尼耐药 ROS1 - g2032r（ros1g2032r）突变和进展的高患病率一直是治疗难题。而新型下一代 ROS1/TRK/ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）repotrectinib 展现出了强大的抗肿瘤活性。在 ROS1 + 患者衍生的临床前模型（包括 treatment - nave 和 ROS1G2032R 模型）中评估发现，与临床可用的克唑替尼、塞瑞替尼和恩曲替尼相比，Repotrectinib 在治疗 - nave Yu 1078 中能更有效地抑制体内外肿瘤生长和 ROS1 下游信号。尽管在 YU1078 来源的异种移植模型中，repotrectinib 和 lorlatinib 的肿瘤消退效果相当，但 repotrectinib 显著延迟了停药后肿瘤复发的发生。而且，repotrectinib 通过其出色的血脑屏障穿透特性在中枢神经系统中诱导了显著的抗肿瘤活性，尤其值得一提的是，它在体外和体内对 ROS1G2032R 表现出选择性和强效活性，这些发现也在正在进行的临床试验中得到了进一步验证。
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总之，瑞普替尼作为肿瘤治疗领域的新兴药物，凭借其独特的作用机制和显著的疗效，正逐渐成为肿瘤患者治疗方案中的重要选择之一，未来也有望在更多的肿瘤治疗场景中发挥关键作用，为患者带来更多的生存希望。
