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布加替尼以5-氟-2-硝基苯甲醚为原料,与4-哌啶酮水合物盐酸盐取代合成1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(D),化合物D与N-甲基哌嗪在三乙酰氧基硼氢化钠作还原剂,二氯甲烷作溶剂的条件下进行还原胺化、最后再经过锌粉还原合成2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(3)。
亚磷酸二乙酯与甲基溴化镁进行格式反应合成二甲基氧膦(A),化合物A在醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作双催化剂、磷酸钾作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下与邻碘苯胺进行Buchwald-Hartwig反应、再与2,4,5-三氯嘧啶进行取代合成2,5-二氯-N-[2-(二甲基膦酰基)苯基]嘧啶-4-胺(2),化合物2和化合物3在三氟乙酸和乙二醇单甲醚中进行取代合成布加替尼。
优化后的路线提高了反应总收率,由37.3%提高到40.4%。合成化合物E时,由三乙酰氧基硼氢化钠代替氰基硼氢化钠,避免了有毒副产物的生成。